高尿酸血癥患者血清胱抑素C、β2微球蛋白和炎癥因子水平變化及意義

陳慧，華文進(jìn)

(無錫市第三人民醫(yī)院，江蘇無錫214041)

高尿酸血癥是由體內(nèi)嘌呤代謝紊亂引起的腎臟排泄過少或血尿酸異常增多所致，屬于慢性低度炎癥性疾病，在其發(fā)生與病理發(fā)展過程中均有炎癥因子的參與[1，2]。白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)是常見的炎癥因子，可反映機(jī)體的炎性水平。高尿酸血癥可直接損害腎功能，尿酸鹽結(jié)晶在腎小管間質(zhì)或腎髓質(zhì)、集合管沉積造成腎損傷而引起痛風(fēng)性腎病[3，4]。近期研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C(Cys C)、β2微球蛋白(β2-MG)可早期發(fā)現(xiàn)腎損害。但是，由于腎臟病變?nèi)狈Φ湫腕w征與癥狀，早期尿素氮、肌酐、尿常規(guī)基本上正常，如不引起典型痛風(fēng)發(fā)作，臨床并不重視這些指標(biāo)的早期檢測。為了進(jìn)一步提高臨床對(duì)高尿酸血癥腎損害的重視，我們觀察了高尿酸血癥尚未發(fā)生痛風(fēng)患者血清Cys C、β2-MG及炎癥因子水平變化，以期臨床普及這些指標(biāo)的檢測，以便早期發(fā)現(xiàn)腎損害并給予積極的治療措施。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年1月～2018年2月無錫市第三人民醫(yī)院接診的高尿酸血癥患者及健康查體者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①高尿酸血癥患者符合《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南(2017版)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)(血尿酸女性>350.0 μmol/L、男性>420.0 μmol/L)，健康體檢者血尿酸男性為237.9～356.9 μmol/L，女性為178. 4～297.4 μmol；②年齡≥18歲；③自愿加入本次研究，并簽署知情同意書；④認(rèn)知功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的肝、血液系統(tǒng)、腦血管疾病等原發(fā)性疾病；②急、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；③哺乳期或妊娠期婦女；④精神疾病；⑤因化療、惡性腫瘤、藥物等所致的繼發(fā)性高尿酸血癥；⑥近期使用腎毒性藥物，泌尿系統(tǒng)感染；⑦聽力障礙與語言交流障礙。共收集高尿酸血癥52例(觀察組)和體檢健康者60例(對(duì)照組)。觀察組男34例、女18例，年齡(51.48±9.86)歲，男性血尿酸為(469.24±23.2)μmol/L、女性為(406.13±18.1)μmol/L。對(duì)照組男36例、女16例，年齡(51.52±9.84)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，兩組性別、年齡具有可比性。

1.2 血清Cys C、β2-MG、IL-6、TNF-α、MCP-1檢測方法 分別抽取受試者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心5 min，分離血清，取上清液，置于-80 ℃冰箱凍存待檢。采用免疫比濁法測定β2-MG、Cys C，儀器為德國羅氏DPP800全自動(dòng)生化分析儀，試劑為ROCHE試劑盒配套試劑；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測炎癥因子IL-6、TNF-α、MCP-1，儀器為美國Bio-Rad酶標(biāo)儀，試劑盒均由上海西唐生物有限公司提供。正常參考值：Cys C 0.5～1.05 mg/L，β2-MG 0.8～2.2 mg/L，IL-6 2.68～6.16 pg/mL，TNF-α 4.10～8.80 pg/mL，MCP-1 23.27～82.73 pg/mL。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清Cys C、β2-MG、IL-6、TNF-α、MCP-1水平比較 見表1。

表1 兩組血清Cys C、β2-MG、IL-6、TNF-α、MCP-1水平比較

2.2 觀察組不同性別血清Cys C、β2-MG、IL-6、TNF-α、MCP-1水平比較 見表2。

表2 觀察組不同性別血清Cys C、β2-MG、IL-6、TNF-α、MCP-1水平比較

2.3 血尿酸與血清Cys C、β2-MG、IL-6、TNF-α、MCP-1水平的關(guān)系 血尿酸水平與Cys C、β2-MG、IL-6、TNF-α、MCP-1水平呈正相關(guān)(r分別為0.457、0.472、0.640、0.570、0.684，P均<0.05)。

3 討論

尿酸是嘌呤核苷酸代謝的產(chǎn)物，人體內(nèi)尿酸有80%源自細(xì)胞代謝，另外20%則源自食物。嘌呤代謝過程受到部分關(guān)鍵酶的嚴(yán)格調(diào)控，當(dāng)此類關(guān)鍵酶活性變化或缺乏時(shí)會(huì)造成尿酸生成異常，包括黃嘌呤氧化酶、腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性降低與活性過高的次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、磷酸核糖焦磷酸合成酶1等[6,7]。高尿酸屬代謝性疾病，其對(duì)生活與工作的影響、對(duì)健康的損害不可低估，其誘發(fā)的痛風(fēng)及相關(guān)的腎病，嚴(yán)重時(shí)可危及患者的生命安全。高尿酸血癥病程遷延，對(duì)腎臟未被累及者，經(jīng)及時(shí)、有效的防治，有良好的預(yù)后；一旦累及腎臟，或防治不當(dāng)，則可能對(duì)患者的健康造成嚴(yán)重影響。但是，因其所致腎臟病變?nèi)狈Φ湫腕w征與癥狀，早期尿素氮、肌酐、尿常規(guī)基本上正常；而能反映早期腎小球?yàn)V過功能變化的指標(biāo)內(nèi)生肌酐清除率，因留取過程不易控制、操作繁瑣，常不受重視；而當(dāng)尿常規(guī)異常引起蛋白尿、血尿、膿尿時(shí)，多數(shù)患者的病情已經(jīng)發(fā)展為晚期，預(yù)后極差[8]。因此，早期選擇易檢測的有效指標(biāo)，并根據(jù)檢查結(jié)果給予科學(xué)的防治措施對(duì)患者的預(yù)后尤為重要。

β2-MG為主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的小分子蛋白質(zhì)，以游離的形式在胸腔積液、血、尿、腦脊液、腹腔積液等細(xì)胞外液中存在，可自由經(jīng)過腎小球?yàn)V過膜，幾乎全部在腎小管內(nèi)被重吸收。β2-MG水平可反映腎小球?yàn)V過功能，與血肌酐相比敏感性更高，是評(píng)價(jià)腎小球疾病的重要指標(biāo)。Cys C由所有機(jī)體有核細(xì)胞合成，屬于半胱氨酸蛋白酶抑制族的陽離子多肽。其能自由經(jīng)過腎小球?yàn)V過膜，與腎小球?yàn)V過率有關(guān)，在近端腎小管中可被完全吸收降解，是反映腎小球?yàn)V過率的理想內(nèi)源性標(biāo)志物。本研究中，對(duì)照組血清β2-MG、Cys C水平均低于觀察組，提示高尿酸血癥與腎功能損害關(guān)系密切。高尿酸是腎臟病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其可直接引起腎損害。血尿酸水平升高會(huì)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和造成血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖而降低一氧化氮(NO)含量。被激活的RAAS會(huì)引起腎小球高壓、造成血管收縮而損傷腎臟；高尿酸可激活血管緊張素、腎素系統(tǒng)，造成平滑肌細(xì)胞增殖及腎血管硬化，進(jìn)而引起腎損傷[9]。

MCP-1主要源自單核巨噬細(xì)胞，又稱單核細(xì)胞激活與趨化因子。其可趨化單核細(xì)胞在血管內(nèi)皮黏附，在炎癥反應(yīng)與動(dòng)脈硬化過程中起到關(guān)鍵性作用[10]；另外，MCP-1還具有趨化記憶型T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和NK細(xì)胞至組織損傷部位的作用。本研究中，觀察組血清MCP-1水平高于對(duì)照組，提示MCP-1可能參與了尿酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。高尿酸血癥與內(nèi)皮血管各炎性反應(yīng)有密切的聯(lián)系，隨著其水平升高，抑制血管內(nèi)皮功能的作用增強(qiáng)。尿酸能經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入血管內(nèi)皮，使炎癥信號(hào)途徑NF-κB被激活，致使MCP-1表達(dá)增加。此外，尿酸能作用于脂肪細(xì)胞，致使其組織中炎性因子MCP-1表達(dá)增加，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而降低NO水平，可造成內(nèi)皮紊亂進(jìn)一步加重而損害血管[11，12]。

TNF-α主要依賴于TNF-R2、TNF-R1兩種受體誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，能激活淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，并對(duì)其他組織代謝活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，使其合成與釋放[13，14]。TNF-α可作用于內(nèi)皮細(xì)胞，致使內(nèi)皮功能紊亂，損害血管。TNF-α可引起IL-6釋放，增加其水平，并使黏附分子的表達(dá)增加，引起各種炎癥反應(yīng)和組織損傷。IL-6主要由纖維母細(xì)胞、巨噬或單核細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，具有多種生物學(xué)功能，是炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的中樞性調(diào)節(jié)因子之一，參與免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，可誘導(dǎo)多種細(xì)胞分化(如單核細(xì)胞、B細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等)，誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性相反應(yīng)蛋白，發(fā)揮趨化單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的作用，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[15,16]。本研究中，對(duì)照組血清IL-6、TNF-α均低于觀察組，提示炎癥反應(yīng)參與了高尿酸血癥的發(fā)生。尿酸可經(jīng)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(URAT1)直接進(jìn)入血管平滑肌(血管內(nèi)皮細(xì)胞上)并使其增殖，使炎癥信號(hào)途徑如蛋白酶、核轉(zhuǎn)錄因子等激活，促進(jìn)表皮生長因子和炎癥因子釋放，造成血管彈性、平滑肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)降低。尿酸鹽晶體可刺激滑膜細(xì)胞的增生、單核細(xì)胞募集等，激活炎癥信號(hào)通路，增加IL-6、TNF-α表達(dá)。尿酸鹽作為啟動(dòng)白細(xì)胞釋放炎癥因子的初始因素，能引起炎性損傷，并參與炎性損傷的發(fā)生與進(jìn)展。

本研究結(jié)果顯示，觀察組男性患者血清β2-MG、Cys C、IL-6、TNF-α、MCP-1水平均高于女性，提示男性患者并發(fā)腎損害的危險(xiǎn)性更高；血尿酸水平與β2-MG、Cys C、IL-6、TNF-α、MCP-1水平呈正相關(guān)，提示可將β2-MG、Cys C、IL-6、TNF-α、MCP-1作為預(yù)測高尿酸血癥腎損傷發(fā)生與進(jìn)展的重要指標(biāo)。因此，這些指標(biāo)對(duì)于高尿酸血癥患者應(yīng)早期檢測，有助于早期發(fā)現(xiàn)腎功能損害。