不同方法溶解20%甘露醇注射液結(jié)晶的質(zhì)量評(píng)價(jià)

江湖，冷志兵，，楊曉玲，蒲亨萍

(1 遵義市第一人民醫(yī)院，貴州遵義563003；2 遵義醫(yī)科大學(xué))

20%甘露醇注射液是臨床常用的高滲性脫水劑和降壓藥。其為多元醇，屬于過(guò)飽和溶液，當(dāng)室溫<15 ℃時(shí)易產(chǎn)生微粒或結(jié)晶，靜脈輸注后有引起靜脈炎或血栓的危險(xiǎn)。加溫是溶解甘露醇結(jié)晶簡(jiǎn)單有效的方法，為降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，臨床上常使用熱水浴、熱接觸、蒸汽/干熱、微波等物理方法溶解結(jié)晶。2018年7～8月，我們通過(guò)熱水浴、恒溫箱、可調(diào)式溫控暖墊3種方式溶解甘露醇結(jié)晶，對(duì)比其pH值、不溶性微粒數(shù)、可見(jiàn)異物、含量等指標(biāo)，為臨床篩選適合的甘露醇結(jié)晶溶解方法，并為臨床提供循證依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料 選取同一批號(hào)的20%甘露醇注射液300袋，對(duì)每袋注射液進(jìn)行排序標(biāo)記；通過(guò)電腦生成隨機(jī)數(shù)字表的方法，根據(jù)排序?qū)⒆⑸湟悍譃闊崴〗M、暖墊組和恒溫箱組各100袋。將注射液放入冰箱冷藏室內(nèi)(2～8 ℃)，使藥液袋在同一層均勻排布，冷藏24 h后使之產(chǎn)生結(jié)晶。

1.2 甘露醇結(jié)晶溶解方法 熱水浴組用電熱恒溫水箱，將溫度設(shè)定為90 ℃，約10 min甘露醇結(jié)晶自行溶解。暖墊組用暖液袋，接通電源可保持溫度在50 ℃左右，2～3 h可完全溶解。恒溫箱組用干熱恒溫箱，將溫度調(diào)至60 ℃，約5 h即可完全溶解。

1.3 復(fù)溶后甘露醇質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 甘露醇結(jié)晶加溫溶解后，采用便攜式酸度計(jì)測(cè)量樣品pH；采用顯微計(jì)數(shù)法測(cè)量不溶性微粒數(shù)，分為直徑≥10 μm與≥25 μm兩類微粒[1]；采用燈檢法測(cè)定[2]可見(jiàn)異物；采用高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定[3]甘露醇含量。

2 結(jié)果

2.1 各組pH比較 熱水浴組、恒溫箱組注射液的pH分別為5.7±0.27、5.6±0.36，均高于暖墊組的5.5±0.19(P均<0.05)，熱水浴組、恒溫箱組注射液的pH差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但3組注射液pH均符合甘露醇注射液的pH標(biāo)準(zhǔn)(4.5±6.5)。

2.2 各組不溶性微粒和可見(jiàn)異物比較 甘露醇結(jié)晶復(fù)溶后，直徑≥10 μm和≥25 μm的不溶性微粒數(shù)熱水浴組>恒溫箱組>暖墊組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。熱水浴組、恒溫箱組注射液的可見(jiàn)異物率均為1%，暖墊組注射液的可見(jiàn)異物率為2%，3組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 各組甘露醇含量比較 甘露醇結(jié)晶復(fù)溶后，甘露醇含量恒溫箱組、暖墊組、熱水浴組分別為99.5%±0.27%、99.4%±0.24%、98.9%±0.43%，恒溫箱組>暖墊組>熱水浴組(P均<0.05)。

表1 各組甘露醇結(jié)晶復(fù)溶后不溶性微粒數(shù)比較

注：與熱水浴組比較，aP<0.05；與暖墊組比較，bP<0.05；與恒溫箱組比較，cP<0.05。

3 討論

20%甘露醇注射液為臨床常用的高滲性脫水劑，具有降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓等作用，常用于腦水腫、藥物逾量蓄積排泄、眼內(nèi)和腸道手術(shù)的術(shù)前準(zhǔn)備等[4]，對(duì)術(shù)后腎功能恢復(fù)也有一定幫助[5]。甘露醇是山梨糖醇的異構(gòu)化體，20 ℃時(shí)甘露醇在水中溶解度為1∶5.5(18%)；20%甘露醇注射液是過(guò)飽和溶液，當(dāng)室溫<15 ℃時(shí)極易產(chǎn)生甘露醇微粒或析出結(jié)晶[6]。微粒的碰撞作用將使血小板減少，從而增加出血和局部供氧不足的風(fēng)險(xiǎn)，并導(dǎo)致靜脈炎[7]。為避免微粒或結(jié)晶對(duì)人體造成危害，臨床上常采用加溫的辦法來(lái)復(fù)溶甘露醇結(jié)晶。

水浴溶解為復(fù)溶甘露醇結(jié)晶的傳統(tǒng)方法，即用熱水直接浸泡甘露醇注射液使結(jié)晶溶解，簡(jiǎn)便易行。但該方法易造成標(biāo)簽脫落或損壞，并使瓶體易破裂[8]。為解決這些問(wèn)題，丁召興等[9]設(shè)計(jì)制作了新型甘露醇水浴加熱溶解器，該裝置容積大(1.8 m3)，溫度可調(diào)控(30～100 ℃)，60 ℃水浴10 min即可使甘露醇結(jié)晶全部溶解，同時(shí)不會(huì)造成標(biāo)簽損壞，適用于靜脈藥物配置中心在短時(shí)間內(nèi)大批量溶解甘露醇結(jié)晶。車薇等[10]設(shè)計(jì)的CX-1型甘露醇溶解結(jié)晶裝置，通過(guò)水浴加熱，自動(dòng)循環(huán)水流，使水溫保持在(70±2)℃，甘露醇受熱均勻，溶解效果較好。為探索不同溫度下甘露醇結(jié)晶的溶解時(shí)間，有研究者使用電熱恒溫水箱加熱甘露醇注射液，并設(shè)定不同溫度檔，然后測(cè)定20%甘露醇注射液在各溫度下不同時(shí)間點(diǎn)的殘余結(jié)晶量，結(jié)果顯示，水箱溫度越高，結(jié)晶溶解的時(shí)間越短[11]。陳飛苑等[12]使用暖液袋來(lái)溶解甘露醇結(jié)晶，該裝置可保持溫度在50 ℃左右，每次可放置250 mL規(guī)格的20%甘露醇軟包裝注射液10袋，2～3 h即可完全溶解。該方法方便，操作簡(jiǎn)單，占用空間小，無(wú)需專人守護(hù)操作[8]。恒溫箱溶解甘露醇結(jié)晶是另一種有效的溶解方法，將干熱恒溫箱的溫度調(diào)至60 ℃，用來(lái)溶解甘露醇結(jié)晶，大約5 h即可完全溶解。王英惠等[13]嘗試用微波加熱法溶解甘露醇結(jié)晶，但結(jié)果顯示在爆袋前未能將甘露醇結(jié)晶完全溶解。

本研究對(duì)熱水浴法、暖墊法和恒溫箱法這3種常用結(jié)晶溶解方法的溶解質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，3種方法溶解的20%甘露醇注射液pH均符合標(biāo)準(zhǔn)，且可見(jiàn)異物率無(wú)差異。然而，熱水浴組注射液直徑≥10 μm和≥25 μm的不溶性微粒數(shù)均高于暖墊組和恒溫箱組，且其甘露醇含量低于暖墊組和恒溫箱組，這可能與熱水浴法溶解結(jié)晶溫度高、時(shí)間短有關(guān)。因此，暖墊法和恒溫箱法溶解結(jié)晶的20%甘露醇注射液的質(zhì)量?jī)?yōu)于熱水浴法。暖墊法優(yōu)點(diǎn)是操作方便，占用空間小，但每次可復(fù)溶的甘露醇注射液數(shù)量較少；恒溫箱法的優(yōu)點(diǎn)是容積大，但同時(shí)也存在占用空間大的問(wèn)題。實(shí)際使用時(shí)，可根據(jù)科室實(shí)際情況選擇適當(dāng)?shù)慕Y(jié)晶溶解方法。此外，將甘露醇注射液放置在泡沫盒內(nèi)，并用絲綿包裹能有效預(yù)防甘露醇結(jié)晶。