急性腦出血患者血清ICAM-1、cFN水平與炎性因子相關性及預后的危險因素分析

楊慶曉，關文明，宋彬，王一楠，鄭偉勛，陳希

急性腦出血是指非外傷性腦血管破裂引起腦內發生的急性出血，患者預后普遍較差，且在經過治療后多遺留嚴重的神經功能缺損，嚴重威脅患者的生命健康[1]。急性腦出血起病急、病情變化快，因此尋找與患者病情變化和預后轉歸的相關指標具有重要的臨床意義。細胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)是免疫球蛋白超家族的一員，可通過介導白細胞的黏附和活化參與機體炎性反應的調節[2]，其介導的炎性反應在動脈粥樣硬化[3]、慢性阻塞性肺疾病[4]等疾病中起到重要的作用，且有相關研究顯示，血清ICAM-1的水平與急性腦出血患者的腦組織水腫程度密切相關[5]，然而其能否作為患者預后的輔助預測指標還有待進一步地研究。細胞纖維連接蛋白(cell fibronectin，cFN)是纖維連接蛋白的一員，相關研究顯示，cFN可作為腦梗死后出血轉化發生的預測因子[6]，然而較少關于其與急性腦出血的相關研究。現分析急性腦出血患者血清ICAM-1、cFN水平動態變化與炎性因子及患者預后的相關性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年10月—2018年10月吉林大學第二醫院神經外科診治急性腦出血患者126例作為腦出血組，另選取同期在醫院體檢的健康志愿者50例作為健康對照組。腦出血組：男67例，女59例，年齡48～72(64.51±5.87)歲；合并高血壓99例，糖尿病31例，血脂異常43例。健康對照組：男26例，女24例，年齡47～70(63.87±5.22)歲。2組性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者和/或家屬對本次研究內容知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①由臨床病史和CT掃描證實患有急性腦出血；②在發病后24 h內入院。(2)排除標準：①腦梗死、蛛網膜下腔出血、外傷性顱內出血、混合性腦出血患者；②合并有惡性腫瘤者；③存在心、肝、腎嚴重功能不全者；④近期服用過免疫抑制劑、激素或炎性反應抑制藥物者；⑤合并嚴重感染者；⑥合并有各種急、慢性炎性疾病者；⑦有腦血管性疾病史者。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 血清ICAM-1、cFN檢測：于患者發病24 h、3 d、5 d時采集空腹肘靜脈血5 ml，健康對照組在體檢時抽取空腹肘靜脈血5 ml，離心留取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測。試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行相關操作。

1.3.2 血清炎性因子檢測：采用上述血清以酶聯免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-ɑ)、白介素-1β(IL-1β)水平；采用免疫比濁法測定血清C反應蛋白(CRP)水平。試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行相關操作。

1.3.3 相關性分析：分析腦出血組患者發病24 h時血清ICAM-1、cFN與炎性因子的相關性。根據臨床經驗，將與患者預后密切相關的血腫量和格拉斯哥昏迷指數(Glasgow coma scale，GCS)也作為預后考察的指標，分析腦出血組患者死亡的危險因素。

1.4 預后危險因素分析 根據患者入院2周后存活情況，分為死亡亞組(22例)和存活亞組(104例)，分別將2亞組臨床資料，血清ICAM-1、cFN、TNF-ɑ、IL-1β、CRP比較中P<0.05項目分析預后危險因素分析。

2 結 果

2.1 2組血清ICAM-1、cFN水平比較 腦出血組患者各個時間點的血清ICAM-1、cFN水平均高于健康對照組(P<0.01)。腦出血組患者的ICAM-1、cFN水平發病3 d時>發病5 d>發病1 d(P均<0.05)，見表1。

2.2 2組血清炎性因子比較 腦出血組各時點TNF-ɑ、IL-1β、CRP水平均高于健康對照組(P<0.01)，患者發病3 d時的TNF-ɑ、IL-1β、CRP水平最高，高于發病1 d和發病5 d(P<0.05)，見表2。

表1 2組血清ICAM-1、cFN水平比較

注：與發病1 d時比較，aP<0.05；與發病3 d時比較，bP<0.05

2.3 Pearson相關性分析 分析結果顯示，發病1 d時血清ICAM-1、cFN與炎性因子TNF-ɑ、IL-1β、CRP 均呈正相關(P<0.05)，見表3。

表3 患者血清ICAM-1、cFN與炎性因子相關性分析 (r/P值)

2.4 死亡亞組和存活亞組臨床資料比較 死亡亞組和存活亞組的性別、年齡、發病至入院時間、病因、合并高血壓、合并糖尿病、合并血脂異常、腦出血家族史比較差異無統計學意義(P>0.05)，而血腫量、GCS評分、ICAM-1、cFN、TNF-ɑ、IL-1β、CRP比較差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.4 多因素Logsitic 回歸分析 建立非條件Logistic回歸模型，以本次研究的急性腦出血患者資料為樣本，各變量賦值參見表5。回歸過程采用后退法以進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。回歸結果：血腫量、血清ICAM-1、cFN、CRP水平等4個變量/指標被保留入回歸模型(P<0.05)，其OR>1，提示它們均是急性腦出血患者死亡的危險影響因素，見表6。

3 討 論

高血壓是引起急性腦出血的重要病因，近年來隨著我國老齡化社會的到來，高血壓的發病率逐年遞增，導致腦出血的發病率也呈逐年增高的趨勢[7-8]。急性腦出血是常見的腦卒中類型，約占腦卒中發病率的15%，在腦卒中各亞型中發病率僅次于缺血性腦卒中，然而與缺血性腦卒中相比，腦出血的致殘率及病死率均較高，是我國國民死亡的主要疾病之一[9]。急性腦出血患者腦內的局部血腫會產生占位效應，可直接對正常腦組織造成損傷，除此之外，炎性反應介導的繼發性腦損傷也是患者病情惡化的重要原因，發生腦出血后血腫和溢出血管外的血液均可引起炎性反應，促進TNF-ɑ、IL-1β等大量炎性因子分泌，進一步對腦組織造成損傷，促進腦水腫的形成和大量神經細胞死亡[10-12]。

表5 賦值情況

ICAM-1是一種黏附分子，表達在血管內皮細胞、白細胞、成纖維細胞等細胞的表面，具有廣泛的生物學功能[13]。本研究結果顯示，ICAM-1在急性腦出血患者血清中水平升高，且與患者血清炎性因子水平呈正相關。正常生理狀態下血液中ICAM-1水平較低，而在發生腦出血后，血管內皮細胞會上調ICAM-1的表達，導致血中ICAM-1水平上升[14]。王登科等[15]研究也顯示，腦出血模型大鼠血腫組織中ICAM-1蛋白的表達明顯升高。炎性細胞黏附于血管內皮細胞是急性腦出血患者腦組織炎性反應的前提條件，而ICAM-1是介導黏附的關鍵因子，白細胞表面的G蛋白偶聯配體和趨化因子結合后可激活整合素，而血管內皮細胞表面的ICAM-1的膜外氨基端第1、2、3功能區均為整合素的結合部位，可與整合素結合，進而白細胞黏附于血管內皮細胞表面，導致白細胞浸潤，促進大量炎性因子分泌[16]。cFN是近年來發現的與心腦血管疾病密切相關的細胞因子，廣泛存在于人體細胞表面和細胞外液中，主要由血管內皮細胞合成[17]。本研究結果顯示，cFN在急性腦出血患者血清中呈高表達，且與患者血清炎性因子水平呈正相關。cFN是血小板整合素的配體，可介導血小板的黏附和聚集，促進附壁血栓的形成，進而加速止血[18]，因此可以推測急性腦出血患者血清cFN水平升高可能是受到機體反饋機制的影響，當發生腦出血后，血管內皮細胞釋放組織因子，刺激cFN的釋放，以起到加速止血的作用。已有部分研究證實，cFN與動脈粥樣硬化的炎性反應密切相關[19-20]，Bazan-Socha等[21]研究顯示，哮喘患者血漿中的cFN水平呈高表達，且與氣道炎性反應有關，此外Doddapattar等[22]的研究顯示，含有額外結構域A的纖維連接蛋白可通過介導Toll樣受體4來促進炎性因子的表達。本研究雖然初步證實了急性腦出血患者血清cFN與炎性因子存在一定相關性，但其具體的機制還有待進一步研究。

表2 2組血清炎性因子水平比較

注：與發病1 d時比較，aP<0.05;與發病3 d時比較，bP<0.05

表4 死亡亞組和存活亞組的臨床資料比較 [例(%)]

注：GCS評分為格拉斯哥昏迷指數

表6 急性腦出血患者死亡危險因素分析

本結果還顯示，血清ICAM-1、cFN是急性腦出血患者死亡的獨立危險因素。ICAM-1可介導白細胞和血管內皮細胞的黏附，促進炎性反應，同時還可促進基質金屬蛋白酶分泌，增加血腦屏障的通透性，導致血管源性水腫，多途徑造成腦損傷，影響患者的預后[23]。王健安等[24]的研究顯示，cFN的表達與腦出血患者的血腫量呈正相關。血腫量是影響急性腦出血患者預后的關鍵因素，本研究亦顯示其為患者死亡的獨立危險因素。然而本研究選取的病例數較少，尤其是根據生存情況進行分組后死亡亞組的例數僅為22例，可能會導致結果出現一定的偏倚，此不足之處會在后續的研究中加以完善。

綜上所述，急性腦出血患者血清ICAM-1、cFN水平異常升高，且與患者的血清炎性因子水平存在一定的相關性，血腫量及血清ICAM-1、cFN、CRP是患者短期內死亡的獨立危險因素。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

楊慶曉：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；關文明：設計研究方案，修改論文，論文終審；宋彬、王一楠：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核；鄭偉勛、陳希：統計分析，課題設計，論文撰寫