血液透析治療慢性腎衰竭患者致甲狀旁腺功能亢進(jìn)與血清1,25(OH)2D3及血磷水平的相關(guān)性分析

董麗娜，于磊，劉國(guó)平，劉艾芹，高玉梅

慢性腎衰竭(CRF)是各種慢性腎臟病進(jìn)行性進(jìn)展，造成腎功能和腎單位不可逆性的喪失，引發(fā)以內(nèi)分泌失調(diào)、酸堿失衡和水電解質(zhì)紊亂以及毒物和代謝產(chǎn)物潴留為主要特征的臨床綜合征[1]，在各種臨床常見(jiàn)的腎實(shí)質(zhì)性疾病的基礎(chǔ)上發(fā)病，之后緩慢并發(fā)腎功能減退，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎衰竭，病程特點(diǎn)呈現(xiàn)不可逆性和進(jìn)行性，逐漸向終末期腎病發(fā)展，嚴(yán)重者可演變成尿毒癥，危及患者生命[2]。調(diào)查顯示，CRF的發(fā)病率在全世界均呈現(xiàn)一定程度的升高，我國(guó)的發(fā)病率為10.2%左右，遠(yuǎn)高于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的6.1%[3]。另外，在慢性腎病防治方面，具有合并心血管疾病認(rèn)知率低、防治率低以及知曉率低等“三低”和病死率高、合并心腦血管疾病率高以及患病率高等“三高”的特點(diǎn)，患病早期大都癥狀輕微或者無(wú)明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)腎功能已出現(xiàn)明顯減退[4]。目前臨床上通常采用血液透析治療，效果顯著，但是易致甲狀旁腺功能亢進(jìn)，進(jìn)而可引起患者頑固性皮膚瘙癢、組織壞死以及肌萎縮等癥狀，嚴(yán)重影響其預(yù)后生活質(zhì)量[5]。研究顯示，血磷水平以及1,25(OH)2D3在慢性腎衰竭患者并發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)過(guò)程中起著重要的作用，故本文分析經(jīng)血液透析治療慢性腎衰竭患者并發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)與1,25(OH)2D3以及血磷水平的相關(guān)性，為其臨床診治提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年8月—2017年8月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科收治慢性腎功能衰竭患者100例的臨床資料，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組2組，各50例。2組患者在性別、年齡、病程以及原發(fā)病等一般資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者及家屬同意并積極配合本次研究，簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)慢性腎衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考第九版《內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于腎衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，具體如下：①患者存在繼發(fā)性或者原發(fā)性腎臟病病史；②患者血清肌酐水平不低于133 μmol/L；③內(nèi)生肌酐清除率不高于80 ml/min，或者腎小球?yàn)V過(guò)率不高于60 ml/min超過(guò)3個(gè)月。(2)甲狀旁腺功能亢進(jìn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2006年美國(guó)K/DOQI指南中關(guān)于甲狀旁腺功能亢進(jìn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，具體如下：①實(shí)驗(yàn)室檢查有尿鈣增高、血清堿性磷酸酶升高、低血磷、高血鈣；②骨骼X線片存在多發(fā)性畸形或骨折、囊腫樣變化、骨膜下皮質(zhì)吸收；③患者有反復(fù)發(fā)作的骨痛以及尿路結(jié)石。滿足以上3點(diǎn)即可診斷。

表1 2組患者基線資料比較

1.2.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②高血壓、電解質(zhì)紊亂、酸中毒以及感染等并發(fā)癥得到一定的控制；③透析時(shí)間不低于3個(gè)月者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病以及原發(fā)性心肌病者；②嚴(yán)重感染以及肝功能障礙者；③認(rèn)知功能以及精神功能障礙者；④過(guò)敏性體質(zhì)或者妊娠哺乳期患者；⑤依從性差，中途退出者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組：患者均給予常規(guī)治療，低蛋白低磷飲食，保持每天攝入能量30～40 kcal/kg，在不增加氮質(zhì)血癥的基礎(chǔ)上保證正氮平衡以及營(yíng)養(yǎng)需求；合理使用中樞降壓藥、利尿劑、β受體拮抗劑以及α受體拮抗劑等，將其血壓控制<80/130 mmHg，貧血采用重組人促紅素注射液(環(huán)爾博)糾正，維持水電解質(zhì)酸堿平衡，采用辛伐他汀片(舒降之)調(diào)節(jié)血脂。

1.3.2 觀察組：患者均給予血液透析，選用貝朗Dralog透析機(jī)，百特Polyflux17L低通量的透析器，透析液為碳酸氫鹽、流量500～800 ml/min，雙級(jí)反滲超純水為透析用水，超濾量為1.0～4.5 L，血流量250～300 ml/min，透析過(guò)程中低分子肝素抗凝。超濾系數(shù)為12.5 ml·h-1·mmHg-1，透析面積1.7 m2，血液透析3～4次/周，4 h/次；血液濾過(guò)+血液透析1次/月，4 h/次，透析器選用高通量的百特revaclear400，超濾系數(shù)和面積分別為54 ml·h-1·mmHg-1和1.8 m2。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血清1,25(OH)2D3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)水平測(cè)定：清晨08:00抽取患者空腹靜脈血5 ml，在4℃下，以離心機(jī)[Ortho BioVue，強(qiáng)生(上海)醫(yī)療器材有限公司)]離心得到血清及富含血小板的血漿，磷酸鹽緩沖液(PBS)進(jìn)行3次洗滌，調(diào)整血小板濃度為3×1012/L；采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清1,25(OH)2D3和FGF23水平，試劑盒購(gòu)自hruBiomedical lnc USA，操作方法嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。(2)血清PTH水平測(cè)定：采用放射免疫發(fā)光法測(cè)定血清PTH水平。(3)血清肌酐、血尿酸、血尿素氮、血磷以及血鈣水平測(cè)定：采用全自動(dòng)生化分析儀(AU5800，貝克曼庫(kù)爾特)測(cè)定。

2 結(jié) 果

2.1 血磷、血鈣、1,25(OH)2D3水平比較 治療后，觀察組患者血清1,25(OH)2D3以及血磷水平明顯低于對(duì)照組，血鈣水平明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.2 血清FGF23、PTH水平比較 治療后，觀察組患者的血清FGF23、PTH水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后血清FGF23、PTH水平比較

2.3 血清肌酐、尿酸、尿素氮水平比較 治療后，觀察組患者的血清肌酐、尿酸水平明顯低于對(duì)照組，尿素氮水平明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表4。

2.4 并發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥比較 慢性腎功能衰竭患者血液透析治療后隨訪1年，對(duì)照組及觀察組并發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)分別為26例(52.00%)和16例(38.00%)。治療后，亢進(jìn)亞組患者的血磷、1,25(OH)2D3、FGF23、PTH水平明顯高于非亢進(jìn)亞組，血鈣水平明顯低于非亢進(jìn)亞組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表2 2組患者治療前后血磷、血鈣、1,25(OH)2D3水平比較

表4 2組患者治療前后血清肌酐、尿酸、尿素氮水平比較

表5 亢進(jìn)亞組和非亢進(jìn)亞組患者血清血磷、血鈣、1,25(OH)2D3、FGF23以及PTH水平比較

2.5 相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson法相關(guān)性分析，血液透析治療慢性腎衰竭患者并發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)與血磷、1,25(OH)2D3、FGF23以及PTH水平均呈正相關(guān)(r/P=0.684/0.015，0.781/0.005，0.537/0.014，0.575/<0.001)，與血鈣水平呈負(fù)相關(guān)(r/P=-0.654/0.035)。

3 討 論

慢性腎衰竭患者最為常見(jiàn)的并發(fā)癥為甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，研究顯示，在患者腎功能不全早期階段時(shí)，血甲狀旁腺激素呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，且與腎衰竭的程度呈現(xiàn)一定的相關(guān)性[8]。高水平的血清甲狀旁腺激素不僅可以造成組織壞死、皮膚潰瘍、頑固性皮膚瘙癢、肌萎縮、肌力減退以及腎性骨病，還可以引起心血管疾病、貧血、神經(jīng)系統(tǒng)異常以及異位鈣化等，對(duì)其生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[9]。而文中通過(guò)血液透析治療的患者血清PTH、FGF、尿素氮等指標(biāo)水平改善較為顯著，這可能是由于血液透析可以通過(guò)模擬機(jī)體腎臟生理功能，對(duì)體內(nèi)異常升高的尿素、電解質(zhì)、內(nèi)毒素、藥物、毒物以及大分子毒物的有效清除[10]。另外由于機(jī)體對(duì)于高磷血癥具有較好的代償機(jī)制，即FGF23的合成分泌增加，而對(duì)于腎衰竭患者，其腎小球?yàn)V過(guò)率降低，血磷的過(guò)濾效率降低，致使血磷升高，引發(fā)其與FGF23之間的負(fù)反饋調(diào)節(jié)障礙，引起血清FGF23和血磷水平的不斷升高[11]。

PTH和FGF23是調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝的重要因子，本研究中其與患者并發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)呈現(xiàn)正相關(guān)，這可能是由于FGF23可以通過(guò)近端腎小管的相關(guān)鈉磷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)磷酸進(jìn)行外分泌[12]；通過(guò)對(duì)催化24-羥基酶和1-α羥化酶的合成進(jìn)行抑制，下調(diào)和減少血液中甲狀旁腺維生素D受體和1,25(OH)2D3濃度，引發(fā)一定程度的維生素D抵抗，造成甲狀旁腺負(fù)反饋抑制調(diào)節(jié)下降，增加PTH的合成分泌，從而對(duì)慢性腎衰竭患者礦物質(zhì)以及骨代謝紊亂具有一定的促進(jìn)效果[13]。當(dāng)患者出現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進(jìn)時(shí)，PTH水平對(duì)機(jī)體FGF23水平產(chǎn)生一定程度的刺激效果，增加FGF的不斷合成分泌[14]。對(duì)于血鈣、血磷以及1,25(OH)2D3與患者并發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)的相關(guān)性，這可能是由于正常生理?xiàng)l件下，當(dāng)血鈣水平降低時(shí)，腎臟可通過(guò)反饋性作用對(duì)1,25(OH)2D3的合成分泌起促進(jìn)效果，增加機(jī)體對(duì)鈣磷的吸收效果，而腎功能不全時(shí)相對(duì)缺乏這種促進(jìn)反應(yīng)[15]。雖然低鈣血癥可對(duì)PTH的分泌合成產(chǎn)生刺激效果，但是并不能提高機(jī)體的骨質(zhì)吸收作用，出現(xiàn)一定程度的PTH抵抗，為對(duì)低鈣血癥進(jìn)行糾正，需要機(jī)體增加對(duì)PTH的合成分泌，進(jìn)而引發(fā)甲狀旁腺的肥大和增生。當(dāng)血鈣水平降低到一定的閾值時(shí)，會(huì)對(duì)甲狀旁腺的分泌產(chǎn)生刺激，而腎衰竭患者的血鈣閾值相對(duì)較高，促進(jìn)甲狀旁腺亢進(jìn)的發(fā)生[16-17]。隨著腎臟功能的不斷惡化，高磷飲食，最終打破機(jī)體血磷平衡，刺激甲狀旁腺大量合成分泌PTH，誘導(dǎo)甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)生，又反饋調(diào)節(jié)骨組織對(duì)磷的大量釋放，加重高磷血癥[18]。傳統(tǒng)研究認(rèn)為，高水平的血磷首先通過(guò)對(duì)血鈣的降低，從而對(duì)1-α羥化酶活性產(chǎn)生影響，進(jìn)而降低維生素D活性，最終促進(jìn)甲狀旁腺增生[19]。近年研究發(fā)現(xiàn)，高水平的磷可以通過(guò)增加PRAD-1、e-jun等基因的表達(dá)，直接對(duì)PTH合成產(chǎn)生刺激，促進(jìn)腎衰竭患者并發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)[20]。

綜上所述，經(jīng)血液透析治療慢性腎衰竭患者并發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)與血磷、1,25(OH)2D3、FGF23以及PTH水平呈現(xiàn)正相關(guān)，與血鈣水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，對(duì)其并發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)具有一定的預(yù)防和診治價(jià)值。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

董麗娜：撰寫(xiě)論文，整理資料，分析資料；于磊、劉國(guó)平：收集整理資料，分析數(shù)據(jù)，圖表設(shè)計(jì)，修改總指導(dǎo)；劉艾芹、高玉梅：收集整理資料，參考書(shū)籍查找