Weill-Marchesani like綜合征ADAMTS17基因新發突變1例并文獻復習

李甜甜，路明，閆曉玲，蘇艷，郝美玲，夏燕婷，周劍

Weill-Marchesani綜合征(Weill-Marchesani syndrome,WMS)是一種罕見結締組織遺傳病變，20世紀30年代由Weill和Marchesani首次報道。其遺傳方式主要為常染色體顯性遺傳(包括FBN-1等基因，約占39%)以及常染色體隱性遺傳(包括LTBP、ADAMTS4、ADAMTS10等，約占45%)[1]。WMS癥狀表現為懸韌帶異常、球形晶體繼發進行性近視、晶體半脫位繼發青光眼，全身表現多為矮壯身形、頭大頸短、指趾短粗、關節活動度受限，或伴心臟瓣膜異常等。2009年Morales等[2]發現ADAMTS17發生純合突變時，患者僅表現出身材矮小、懸韌帶異常及晶體異位等，故稱之為Weill-Marchesani like syndrome，簡稱WMS-like綜合征。現報道2017年8—9月北京中醫藥大學東方醫院眼科診治WMS-like綜合征ADAMTS17基因新發突變1例，并進行文獻復習。

1 病例簡介

患者，女，34歲。主因“雙眼視力進行性下降6個月，眼壓升高10 d”以“雙眼閉角型青光眼，性質待查”于2017年8月收入院。患者來醫院就診時雙眼視物模糊，伴眼痛、頭痛，平臥后癥狀可減輕，眼壓：右48 mmHg/左50 mmHg，訴自幼雙眼高度近視。身高155 cm，雙手指及足趾短小。家族史中父親有高度近視，姐姐無明顯異常表現。入院后，眼科檢查：(1)視力，雙眼指數/眼前。(2)裂隙燈下檢查，角膜透明，雙眼前房淺，周邊前房<1/4 CT(中央角膜厚度)，雙瞳孔區晶狀體膨隆透明。(3)超聲生物顯微鏡(UBM)，雙眼前房淺，晶體虹膜前移，7/8象限房角粘連關閉(圖1)。(4)眼軸，右 23.37 mm/左 23.67 mm。(5)最佳矯正視力，右眼-13.00 DS(球鏡)-1.00DC(柱鏡)×5°=0.2；左眼-14.00 DS 2.5DC×180°=0.15。(6)視野，右眼近乎全視野缺損，左眼管狀視野。(7)光學相干斷層掃描(OCT)、彩色眼底照片等提示青光眼性眼底視神經萎縮改變。臨床初步診斷為“雙眼閉角型青光眼性質待查，雙眼視神經萎縮，雙眼屈光不正”，予碳酸酐酶抑制劑等抑制房水生成以降低眼壓。患者眼壓穩定后，為明確病因，散瞳后裂隙燈下觀察，可見雙眼晶體近球形，半脫位，上方邊緣可見，晶體懸韌帶松弛(圖2)。考慮雙眼懸韌帶異常，球形晶體半脫位導致瞳孔阻滯引起繼發性青光眼。患者先后行雙眼“晶體超聲乳化吸出+人工晶體懸吊術+房角分離術”。術后視力可恢復至右眼0.2/左眼0.4，眼壓正常。出院后予貝美前列腺素及卡替洛爾滴眼液每日2次滴雙眼控制眼壓。經過3個月定期隨訪，眼壓控制穩定，最佳矯正視力為右眼0.5/左眼0.6。

圖1UBM檢查示雙眼前房淺，晶體虹膜前移，7/8象限房角粘連關閉，1/8象限房角貼附性關閉，明室下窄裂隙開放

圖2裂隙燈檢查(散瞳后)示雙眼角膜透明，雙眼前房淺，周邊前房<1/4 CT，雙瞳孔區晶狀體膨隆近球形，半脫位，上方邊緣可見，晶體懸韌帶松弛

鑒于患者身材矮小、手指腳趾短粗、先天高度近視、球形晶體半脫位、懸韌帶松弛，通過文獻查閱，高度懷疑WMS。在征求患者及其父親同意后，對其二者血樣進行目的基因區域捕獲測序。基因檢測結果顯示，染色體位置：Chr15-100516363-100516365，轉錄本編碼：NM_139057，核苷酸變化：c.3012_3013delAG，氨基酸變化：p.T1004fs；純合/雜合：純合，正常人頻率(-)，致病性分析呈致病性變異；遺傳方式：常染色體隱性遺傳；突變來源：父親。明確該患者為ADAMTS17(NM_139057)基因純合突變[c.3012_3013delAG(p.T1004fs)](圖3)。這種突變形式在人群中發生率極低，人類基因突變數據庫(the human gene mutation database,HGMD)中未見報道。該患者父親相同位點存在雜合突變。

圖3基因檢測報告示ADAMTS17基因存在純合突變，編碼區第3012_3013位核苷酸缺失(c.3012_3013delAG)，導致第1004位處蘇氨酸發生移碼突變(p.T1004fs)

2 討 論

2.1 致病機制 目前文獻報道ADAMTS17基因突變僅可引起WMS-like綜合征[2]，由該基因突變導致的WMS-like綜合征在眼部主要影響晶體懸韌帶穩定性。生理狀態下，懸韌帶是具有彈性的含原纖維蛋白的微纖絲系統，其功能是將晶體固定于視路中央并參與睫狀肌調節晶體形態。懸韌帶的形成過程主要是由睫狀上皮非色素細胞產生原纖維蛋白在細胞外基質(extracellular matrices,ECM)中形成微纖絲，繼而嵌入晶狀體囊袋中[3]。ADAMTS17能夠促進ECM形成，尤其是原纖維蛋白微纖絲的組裝[4-5]。研究發現，ADAMTS17蛋白主要表達在晶體上皮附近，在胚胎時期促進原纖維蛋白FBN-2的分泌并且能夠阻止微纖絲過早完成組裝，確保懸韌帶微纖絲的穩定性[6]。當ADAMTS17發生突變時，懸韌帶發育出現缺陷，其穩定性變差，導致晶體異位，引起瞳孔阻滯，繼發青光眼；同時，睫狀體無法通過其調節晶體形態，導致晶體膨隆，繼而出現高度近視。

2.2 臨床診斷及鑒別診斷

2.2.1 臨床診斷：WMS通常以眼部癥狀為主要就診原因，表現為球形晶體繼發高度近視，一般≥16.00 DS，但眼底呈非高度近視型；晶體半脫位多向下方移位，散瞳后可見缺失或松弛的懸韌帶；繼發性青光眼等。全身表現多為身材矮小、指趾短粗、關節僵硬，或伴心瓣膜發育異常等，但患者智力多正常。而WMS-like綜合征相較于WMS，僅表現為眼部異常及身材矮小，不具備關節及心血管病變等。近年來，有報道表明在ADAMTS17突變患者中也存在指趾短粗表現[5]，從而與WMS綜合征共同構成了WMS譜系。臨床診斷主要依據臨床癥狀、體征，但進一步明確診斷需進行基因檢測。

2.2.2 鑒別診斷：臨床表現為WMS或WMS-like綜合征的患者，應首先與Marfan綜合征(MFS)相鑒別。MFS為常染色體顯性遺傳，常見的突變基因有FBN-1、TGFBR-2等[1]。二者共同特點是球形晶體及晶體異位，還可出現高度近視、繼發青光眼、視網膜剝離等眼部異常。而MFS與WMS相反的是患者常表現為身體瘦高、蜘蛛腳樣指(趾)，關節活動度超出正常范圍，同時可伴有胸壁脊柱發育異常及心血管瓣膜異常[7]。該病與WMS同為基因突變導致胚胎時期中胚層營養不良出現的遺傳性疾病，有人認為WMS是中胚層營養不良性過度增殖，而MFS則為中胚層營養不良性發育低下。

其次，因WMS首診多為眼部發病，尤以青光眼多見，故還應與原發閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma,PACG)相鑒別。PACG主要由于周邊虹膜堵塞小梁網，或與小梁網產生永久粘連，使房水外流受阻，引起眼壓升高。PACG急性發作時，眼壓急劇升高，常伴有明顯眼痛、視力下降、同側偏頭痛、惡心、嘔吐等癥狀。應用縮瞳劑可使關閉的房角開放，降低眼壓[8-9]。而WMS中，因球形晶體導致的瞳孔阻滯，應用縮瞳劑會出現眼壓升高，而使用散瞳劑則使眼壓下降，因此有“反常性青光眼”之稱。

2.3 治療措施 對于WMS-like綜合征的眼部合并癥患者，目前多針對球形晶體異位繼發青光眼進行對癥治療。因縮瞳劑并不能解除瞳孔阻滯，且睫狀肌麻痹又可加重晶體脫位，因此單純抗青光眼治療可選用抑制房水生成的藥物降眼壓，或行激光虹膜周邊切除術及小梁切除術等[10-11]。但上述方法均不能有效防止因病情進展造成的視神經損傷。為控制眼內壓、保護殘存視力，大部分患者在抗青光眼治療的同時，需行進一步的晶體手術。目前，超聲乳化晶狀體吸出+前部玻璃體切除+人工晶體懸吊為常用手術方案[11-14]。其中，對球形晶狀體半脫位或合并玻璃體脫出的患者，術中可使用囊袋張力環以維持晶體囊袋輪廓，穩定玻璃體前膜[15]。晚期合并房角廣泛粘連者可行房角分離術[9]，其可以有效降低眼內壓，部分逆轉視神經損傷。術后大部分患者的眼壓控制良好，少量文獻報道超聲乳化晶狀體吸出+前部玻璃體切除術后可出現低眼壓及脈絡膜脫離等[16-17]，暫無嚴重的并發癥出現。

綜上，WMS及WMS-like綜合征是較罕見的遺傳疾病，常以球形晶體異位繼發青光眼為首診癥狀。臨床工作者對其認識尚有不足，易誤診誤治，延誤患者病情。若臨床癥狀及相關眼科檢查排除原發性青光眼，但引起青光眼病因診斷不清時，需結合患者全身表現排查WMS及WMS-like綜合征，并盡早對癥治療，避免患者視功能的進一步損害。此外，目前國內診斷WMS及WMS-like綜合征主要憑借臨床診斷，相關基因突變檢測的報道較少。而該患者ADAMTS17基因突變位點在HGMD數據庫中尚未記錄，且短指(趾)等癥狀與WMS有所重疊，這對于ADAMTS17基因突變引起WMS及WMS-like綜合征的機制研究提供了一定的參考。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

李甜甜：總結病例內容，檢索文獻，論文撰寫；路明、蘇艷：病例內容審核，論文修改；閆曉玲、郝美玲、夏燕婷：進行眼科檢查及分析，檢索文獻，論文修改；周劍：論文最終審核