鼻咽癌放療早期涎腺DWI變化及其與放療后口干程度相關性

范明新， 戚元剛， 張晴

在鼻咽癌的治療中，放射治療扮演著重要的角色。Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌患者放療后5年生存率超過70%[1]。隨著生存期的延長，患者對生活質量提出了更高的要求。口干是頭頸部腫瘤放療后最常見且最突出的晚期反應之一。由于放療照射野包括部分或全部涎腺，患者放療后涎腺功能會有不同程度的損傷，表現為口腔干燥、味覺障礙、齲齒、吞咽困難和咳嗽等癥狀。隨后其癥狀遷延并呈進行性加重而無有效控制方法，致睡眠障礙、心情壓抑、煩躁易怒，嚴重影響患者的生活質量[2,3]。放療所致涎腺功能降低是劑量和體積依從性的。雖然對頭頸部腫瘤涎腺的三維放射劑量分布與涎腺功能之間的關系相繼有研究報道，但劑量-體積-功能之間的關系目前仍未十分明確。目前有研究認為26～35 Gy是涎腺受損的臨界劑量[4,5]。近年來，隨著調強放療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT) 應用的普及，放療劑量分布更加適形于靶區，涎腺的受照劑量減少，但嚴重口干癥仍時有發生[6,7]。因此，對放療后口干的早期預測具有重要的臨床意義。

磁共振檢查具有方便快捷、多參數成像、無輻射危害等優勢。近年來，彌散加權成像(DWI)、動態增強掃描、涎管成像等檢查方法，已初步應用于放療后涎腺功能評價的研究中[8-10]。研究表明放療后涎腺靜息狀態下表觀擴散系數(ADC)、酸刺激后ADC變化情況均可較好的反映放療后涎腺功能損傷程度[11]。然而，放療后早期涎腺ADC的變化情況及其是否對放療后口干具有預測價值目前尚未見報道。本研究主要目的放療后早期如2周涎腺ADC的變化趨勢及其對放療后6個月口干程度的相關性。

材料與方法

1.研究對象

2014年6月-2015年12月，26例經病理確診的初治鼻咽癌患者均按計劃完成預期的IMRT。男17例，女9例，中位年齡51歲(37～63歲)。26例均為鱗癌，其中高分化3例，中分化3例，低分化12例，未分化8例。臨床TNM分期Ⅱ期3例，Ⅲ期16例，Ⅳ期7例。所有患者治療前均無口干癥狀或其他涎腺疾病。

2.放射治療

全部患者首診是均接受根治性調強放射治療。患者取仰臥體位，采用熱塑面罩固定頭頸部。然后在CT模擬定位機下從頭頂向下螺旋平掃和增強掃描至鎖骨頭下5 mm，層厚3 mm。放射治療應用同步推量調強放射治療(intensity-modulated radiotherapy with simultaneous integrated boost，IMRT-SIB)。

大體腫瘤體積(gross target volume,GTV)包括根據增強CT或MRI確定的鼻咽部原發腫瘤和陽性淋巴結。臨床靶區體積1(clinical target volume,CTV)高危淋巴結引流區為GTV外擴5 mm，包括：鼻咽、蝶竇下部、翼腭窩、顱底、鼻腔上頜竇后1/3、咽旁間隙、口咽及頸部淋巴引流區Ⅱ、Ⅲ和Ⅴa 區淋巴結。臨床靶體積2(CTV2)低危淋巴結引流區為環甲膜以下的下頸部。在接近腦干、脊髓方向勾畫時外放邊界可相應縮小至3 mm。計劃靶區(planning target volume，PTV)由CTVs外擴5 mm且在調強治療計劃系統按不確定因素自動生成。

PGTV、PCTV1、PCTV2的分割劑量分別為2.2 Gy/次、2.0 Gy/次、1.8 Gy/次，均為30次。處方劑量：PGTV 66 Gy，PCTV1 60 Gy，PCTV2 54 Gy。30次放療結束后行大孔徑CT復位，根據腫瘤及淋巴結退縮情況，行局部加量放療，2.0 Gy/次，總照射劑量66～74 Gy。

放射治療設定危及器官包括腮腺、腦干、脊髓、視神經、晶狀體、顳頜關節、下頜骨等。劑量限定：腮腺25～30 Gy，腦干45～50 Gy、脊髓35～40 Gy，視神經、視交叉和垂體40～50 Gy，顳葉40～55 Gy，晶體6～9 Gy，顳頜關節40～50 Gy，下頜骨45～50 Gy。對雙側頜下腺照射劑量無限制。

3.MR DWI 檢查

所有患者于放療前、放療開始后2周各行MRI檢查1次。使用3.0T 磁共振儀(Philips Achieva 3.0T，荷蘭)和16通道頭頸聯合線圈進行磁共振成像。每次檢查先行常規MRI檢查，然后行MR DWI成像檢查。常規MRI檢查包括軸面T1WI、T2WI和冠狀面或矢狀面T2WI。DWI檢查釆用自旋回波-平面回波成像(spin-echo echo planar imaging,SE-EPI)序列，擴散敏感梯度加在X、Y、Z 3個方向上，使擴散各向異性的影響最小化。掃描范圍包括兩側腮腺及頜下腺。DWI掃描參數：TR 5563 ms，TE 46 ms，層厚4 mm，間隔1 mm，矩陣136×109，視野22 cm×22 cm，激勵次數NSA 2次，擴散敏感因子(b)值取0，200，500，800 s/mm2，掃描時間87 s。由于ADC圖分辨率較差，在勾劃感興趣區(ROI)時容易產生錯位，為了減小這種誤差，我們在DWI掃描前先行T2WI定位掃描一次，定位掃描范圍、層厚、層間隔均與DWI保持一致，使其圖像可疊加融合在ADC圖上，從而對腺體的定位和測量更為精確。所有患者先在靜息狀態下對腮腺、頜下腺行T2WI定位掃描及DWI掃描，然后給患者口服維生素C片(100 mg×6片)，囑患者含于口腔內直至其完全溶解，且不能阻嚼，并盡可能減少吞咽運動，于酸刺激狀態下重復對腮腺行DWI掃描10次，每次間隔13 s。

圖1 涎腺ADC值測量過程。a) 60歲，男，鼻咽癌患者放療前T2WI圖像，先手動勾畫腮腺感興趣區(箭)； b) 對應的ADC圖感興趣區(箭)會自動復制到相應的ADC圖上進行計算。 圖2 a) 53歲，男，鼻咽癌患者放療前靜息狀態下ADC圖； b) 放療后2周，放療前靜息狀態下腮腺平均ADC值0.89×10-3mm2/s，放療后2周升至1.24×10-3mm2/s。

采用Philips公司Extended MR Workspace 2.6.3.4工作站集成軟件對DWI進行后處理。選擇包含腮腺或頜下腺最大截面的3個層面在T2WI定位圖上手動勾劃ROI，盡量包含所有腺體，但勾劃涎腺時須除外如下頜后靜脈、頸外動脈等大血管區域，并將存在嚴重偽影的圖像舍棄。這些ROI將通過軟件自動疊加在酸刺激前后所有DWI及ADC圖上，使對涎腺邊緣的描繪更為精確，且保證在酸刺激前后所有ADC圖上的ROI相同。每個腺體的ADC值取所選3個平面的平均值(圖1、2)。測量雙側腮腺、頜下腺靜息狀態下平均ADC值(ADCR)、酸刺激后的ADC升高值(ADCI)及升高率(ADCIR)。ADCI定義為涎腺酸刺激后ADC最大值與靜息值之間的差值；ADCIR為涎腺酸刺激后ADCI與靜息值之間的比值。計算放療后2周上述測量值與放療前測量值之間的差值(ΔADCR、ΔADCI、ΔADCIR)并分析其余放療后6個月時口干程度的相關性。

4.對涎腺功能的主觀評價

于放療前、放療后6個月，根據RTOG/EORTC放射損傷分級標準，將患者的臨床癥狀分為5級。0級：無變化；1級：輕微口干/對刺激有反應；2級：中度口干/對刺激反應差；3級：明顯口干/對刺激無反應；4級:纖維化。

5.統計方法

采用SPSS 16.0統計軟件。所有數值采用均數±標準差表示。用威斯康星配對符號秩和檢驗比較涎腺靜息狀態下、酸刺激后以及放療前、放療后2周涎腺各ADC值之間的差異；釆用Spearman等級相關分析，觀察性別、年齡、涎腺劑量及放療后2周與放療前各ADC測量值之間的差值(ΔADCR、ΔADCI、ΔADCIR)與放療后半年口干程度的相關性。均為雙側檢驗，當P<0.05時，差異有統計學意義。

結 果

對于靜息狀態下腮腺及頜下腺ADCR值(×10-3mm2/s)，放療后2周較放療前明顯升高(1.35±0.21 vs 0.92±0.05，P<0.01；1.39±0.13 vs 1.24±0.70，P<0.01，圖2)。放療前及放療開始后2周，酸刺激后均可觀察到腮腺ADC值先升高，然后波動性下降，峰值均出現在酸刺激后6 min之內。酸刺激后腮腺ADCI(×10-3mm2/s)及ADCIR(%)，放療后2周較放療前均顯著降低(0.27±0.71 vs 0.38±0.08，P<0.01；20.45±6.17 vs 41.19±9.50，P<0.01)。放療前及放療后2周，酸刺激后頜下腺ADC值亦見輕微升高，但是放療后2周，酸刺激后頜下腺ADCI(×10-3mm2/s)及ADCIR(%)，較放療前無顯著性差異(0.16±0.05 vs 0.15±0.04，P=0.49；11.27±3.37 vs 12.06±3.16，P=0.41，表1)。

表1 放療后兩周與放療前各參數比較

根據RTOG/EORTC放射損傷分級標準，所有患者放療前口干評級均為0級；放療后6個月，1例患者口干0級，12例1級，11例2級，2例3級。經相關性分析，腮腺ΔADCR、ΔADCI和ΔADCIR與放療后6個月口干程度具有顯著相關性(r=0.55，P<0.01；r=-0.61，P<0.01；r=-0.72，P<0.01)；頜下腺ΔADCR值、性別、年齡、腮腺及頜下腺放療劑量均與放療后6個月口干程度無顯著相關性(r=-0.17,-0.31,0.02,0.01和0.22，均P>0.05)。

討 論

本研究我們觀察鼻咽癌患者放療過程中早期涎腺ADC的變化趨勢及其與放療后6個月口干程度的相關性。初步結果表明放療開始后早期靜息狀態下腮腺、頜下腺ADC值較放療前明顯升高。酸刺激后腮腺ADC升高值及升高率較放療前顯著降低，放療開始后2周酸刺激后腮腺ADC升高值及升高率與放療前的差值均與放療后6個月口干程度具有顯著相關性。

在頭頸部腫瘤尤其是鼻咽癌的治療中，放射治療扮演著重要的角色。鼻咽癌患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期放療后5年生存率分別>90%、>70%、50%及30%[1]。隨著生存期的延長，患者對生活質量提出了更高的要求。研究顯示放射治療后長期生存的鼻咽癌患者中有84.5%表現出不同程度的放療后不良反應，最常見的包括口干、皮膚纖維化、張口困難、放射性骨壞死、顱神經損傷、內分泌紊亂等，其中值得注意的是放療后幾乎100%的患者有不同程度口干癥狀[12,13]。由于腮腺解剖位置緊鄰咽旁間隙，而咽旁間隙又是鼻咽癌淋巴結轉移的好發部位，因此在放療過程中腮腺不可避免的受到較高劑量射線的照射成為鼻咽癌放療最重要危及器官之一[14]。IMRT技術的出現及發展，明顯降低了頭頸部腫瘤患者放療后口干的發生率，但較嚴重口干癥狀仍時有發生[6,7]。放療引起的急性唾液腺損傷與晚期功能障礙，主要表現為唾液腺組織結構的改變及唾液分泌功能的減退，唾液腺結構及功能的改變可引起口腔干燥、齲齒、營養障礙等一系列并發癥，改變患者睡眠、飲食和說話習慣，影響患者全身營養狀況，嚴重地降低了患者的生活質量[2]。因此，對放療后口干的早期預測具有重要的臨床意義。

放療所致涎腺功能降低是劑量依從性的。隨著涎腺受照劑量增加，損傷進行性加重，并最終導致不可逆的改變。目前有研究認為26～35 Gy是涎腺受損的臨界劑量，但各個研究結果并不一致[4,5]。研究[15]顯示放療誘導的晚期涎腺損傷可能還與受照劑量的空間分布相關。雖然對頭頸部腫瘤涎腺的三維放射劑量分布與涎腺功能之間的關系相繼有研究報道，但劑量-體積-功能之間的關系目前仍未十分明確。另外，Bussels等[16]研究表明患者之間存在較大的個體差異，即使低劑量的照射(10～15 Gy)也可能引發嚴重的涎腺功能損害。因此，僅觀察放射劑量對放療后涎腺功能的影響可能是不充分的。

研究表明放療后涎腺靜息狀態下ADC、酸刺激后ADC變化情況均可較好的反映放療后涎腺功能損傷程度[11]。然而，放療開始后早期涎腺ADC的變化是否對放療結束后口干程度具有預測價值目前尚未見報道。本研究我們主要觀察放療后早期如2周涎腺ADC的變化趨勢及其對放療后6個月口干情況的預測價值。

初步結果表明放療前靜息狀態下腮腺、頜下腺ADC值分別為(0.92±0.05) 和(1.24±0.07)×10-3mm2/s，與部分研究結果[17,18]并不一致。我們認為MR機器的型號、ROI的勾畫、掃描參數以及b值的選擇可能影響這些參數的測量結果。本研究我們選擇一系列大小不等的b值，以兼顧彌散作用和灌注作用對測量結果的影響[19]。放療后2周靜息腮腺、頜下腺ADC值較放療前明顯升高，這與多數研究結果具有相同的趨勢[11,20]，作者推測其原因可能是放療導致涎腺組織中漿液性細胞丟失，細胞構成比降低，而細胞外間隙相對增加[21]。Kato等[22]觀察原發性口干患者，酸刺激后腮腺ADC升高率較對照組顯著降低。本研究酸刺激后腮腺ADC升高值及升高率較放療前顯著降低，與上述結果一致。Zhang等[20]研究口干與放療后頜下腺靜息ADC及酸刺激后腮腺最大值等因素相關。我們觀察的是兩次DWI檢查各涎腺ADC之間的差值，我們認為這些差值應該更能反映放療對涎腺功能的影響。酸刺激后腮腺ADC升高值、升高率與放療后口干分級具有顯著相關性。

本研究不足之處：①我們僅僅觀察了放療后2周各涎腺ADC變化值與放療結束后半年口干程度的相關性。研究表明[23]調強放療結束后涎腺功能隨時間有一個動態變化的過程。放療后最初幾個月，口干癥狀較放療前明顯進展。但是6個月后，口干癥狀開始逐步好轉。因此，我們主要觀察了放療后早期各涎腺ADC變化情況及其與放療結束后半年的相關性，但與其他各時間段口干程度的相關性尚需進一步研究。②由于DWI檢查時間、空間分辨率低，盡管重復進行多次DWI檢查，各ADC參數測量仍不甚精確。③本研究樣本量偏小。

我們的初步結果表明放療后早期靜息狀態下腮腺、頜下腺ADC值較放療前明顯升高。酸刺激后腮腺ADC升高值及升高率較放療前顯著降低，放療后2周酸刺激后腮腺ADC升高值及升高率與放療前的差值均與放療后6個月口干程度具有顯著相關性。放療開始后早期涎腺ADC的變化情況或許可以作為放療后口干程度的預測因子，值得進一步研究。