非小細胞肺癌表皮生長因子受體基因突變狀況與放療敏感性的相關性

馬灝川 謝波 張為民

1廣州中醫藥大學研究生院（廣州510010）；2中國人民解放軍南部戰區總醫院腫瘤科（廣州510010）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的惡性腫瘤之一，大約50% ～60%的患者確診時已失去手術時機。放療仍是晚期NSCLC 的不可或缺的治療手段，約60% ～70%晚期NSCLC 患者需要接受放療［1-3］，目前臨床上存在的主要問題是缺乏確切可用的放療療效分子預測指標［4］。

近年來靶向治療尤其是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）已成為EGFR基因突變晚期NSCLC 患者的標準一線治療方案。研究顯示［5-7］，EGFR 突變狀態不僅與EGFR-TKIs療效相關，還可能與放療敏感性密切相關，EGFR突變型患者放療療效較好。本團隊的前期基礎研究［8］也發現EGFR 突變型NSCLC 細胞較野生型細胞對放射敏感，提示EGFR 突變狀況可能是放療敏感性的預測指標，但迄今缺乏確切的臨床研究數據支持。因此深入探討EGFR 突變狀態與放療敏感性的關系，對實現NSCLC 精準個體化放療具有重要意義。現有相關數據［9-10］主要是來自肺癌腦轉移灶放療敏感性與EGFR 相關性的研究，且EGFR-TKIs 耐藥后對放療的影響未見報道。針對上述問題，本研究收集202 例晚期NSCLC 患者進行回顧性分析，同時探討NSCLC 顱外及顱內轉移灶放療療效與EGFR 突變狀態的關系，并分析EGFR-TKIs 緩慢耐藥后對放療敏感性的影響，旨在為晚期NSCLC 放療敏感性提供分子預測指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年1月至2017年10月在廣州軍區總醫院接受放療的NSCLC 患者，符合以下入組標準：（1）經病理確診的III、IV 期NSCLC腺癌患者，性別不限；（2）放療前后行CT、MRI 或全身PET-CT 等檢查，至少有一處影像學可評估病灶（直徑＞1 cm）；（3）放療前行EGFR 基因檢測。同時滿足排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）臨床資料不完整。經篩選后，202 例患者納入本研究，分為EGFR 突變組與EGFR 野生組。兩組間除性別、治療部位、是否聯合化療存在差異外，分期、年齡、吸煙史、體能評分等無差異。患者的一般臨床資料見表1。

1.2 放療方法 采用瓦里安公司CLINAC 600C/D醫用直線加速器進行三維適型放療，放療參數：6MV X 線，劑量率300 cGy/min。97 例患者行全腦放療，DT：30 Gy/10 F/2 W，105 例患者行肺部等顱外部位放療，DT：50 ～60 GY/25 ～30 F/5 ～6 W。

1.3 療效評價 采用實體腫瘤療效評價標準（RECIST 1.1）進行評價，近期療效指標包括：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。本研究主要評價指標為放療有效率（ORR），定義為放療結束后1 個月局部病灶CR+PR 所占的百分比；本研究的次要評價指標為局部控制時間，定義為開始放療至放療局部病灶進展的時間。

表1 患者臨床特征Tab.1 The clinical characteristic of patients 例（%）

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0 軟件進行統計學分析，放療有效率（局部ORR）之間的比較使用χ2檢驗，局部控制時間使用Kaplan-Meier 繪制生存曲線并接受Log-rank 檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 EGFR 突變型患者放療療效優于野生型患者 EGFR 突變型與野生型患者總體放療有效率（ORR）差異存在統計學意義（P＜0.05，表2），EGFR 突變型患者總體的放療局部控制時間長于野生型患者（10.9 個月vs.6.40 個月，P＜0.01，圖1）。顱內病灶，EGFR 突變型與野生型患者放療有效率為68.1%vs.38%（P＜0.05），局部控制時間為10.41個月vs.5.23 個月（P＜0.05）；顱外病灶，EGFR 突變型與野生型患者放療有效率為62.9%vs.39.7%（P＜0.05），局部控制時間為12.16 個月vs.7.33 個月（P＜0.05）。

圖1 EGFR 突變型與野生型的局部控制時間Fig.1 The local control time of patients with EGFR mutation or EGFR wild type

表2 EGFR 突變型與野生型的放療有效率Tab.2 The radiotherapy response rate of patients with EGFR mutation or EGFR wild type 例（%）

2.2 外顯子突變組間放療療效比較 在EGFR 突變患者中，19 外顯子突變組與21 外顯子突變組患者放療有效率、局部控制時間（8.78 個月vs.9.07 個月）差異無統計學意義（P＞0.05，表3、圖2）。

圖2 19 外顯子組與21 外顯子組的局部控制時間Fig.2 The local control time of 19 and 21 group

2.3 敏感組和耐藥組間放療療效比較 EGFRTKI 敏感組與EGFR-TKI 耐藥組患者的放療有效率、局部控制時間差異均無統計學意義，分別為66.7%vs.53.8%（P＞0.05，表4）和9.44 個月vs.10.25 個月（P＞0.05，圖3）。

表3 19 外顯子組與21 外顯子組的放療有效率Tab.3 The radiotherapy response rate of 19 exome group and 21 exome group 例（%）

圖3 EGFR-TKI 敏感組與繼發耐藥組的局部控制時間Fig.3 The local control time of EGFR-TKI sensitive group and EGFR-TKI resistant group

表4 EGFR-TKI 敏感組與繼發耐藥組的放療有效率Tab.4 The radiotherapy response rate of EGFR-TKI sensitive group and resistant group 例（%）

2.4 TKI+放療與單純放療組間放療療效比較EGFR-TKI 緩慢進展患者，EGFR-TKI 聯合放療的有效率和局部控制時間均顯著優于單純放療組：有效率分別76.9%vs.38.39%（P＜0.05，表5），局部控制時間分別為13.65 個月vs.9.58 個月（P＜0.05，圖4）。

表5 TKI+放療與單純放療的放療有效率Tab.5 The radiotherapy response rate of EGFR-TKI+radiotherapy and radiotherapy alone例（%）

3 討論

圖4 TKI+放療與單純放療的局部控制時間Fig.4 The local control time of EGFR-TKI+radiotherapy and radiotherapy alone

本研究結果顯示：無論是顱內還是顱外病灶，EGFR 突變患者放療療效均優于EGFR 野生型患者。現有臨床研究大多集中在對肺癌腦轉移病灶的探討，如LEE 等［9-10］發現EGFR 突變者NSCLC 腦轉移灶放療后較野生型患者具有更高的局控率（67%vs.50%），可獲得更長的顱內放射無進展生存期（21 mvs.12 m）。對于肺原發部位等顱外病灶與EGFR 突變相關性的研究則較少，MAK 等［11］發現EGFR 突變型NSCLC 患者顱外病灶經放療后，其局部復發率顯著低于野生型患者（17.8%vs.41.7%）。本研究對顱內及顱外病灶同時進行了分析，結果與目前已發表的臨床研究結果一致，顯示無論是顱內還是顱外病灶，伴EGFR 突變者其放療有效率較EGFR 野生型者提高20% ～30%，局部控制時間延長4 ～5 個月，且與EGFR 敏感突變類型無關，說明EGFR 突變狀況與NSCLC 患者的放療療效密切相關。

目前尚未見有關EGFR-TKIs 耐藥后是否會影響放療敏感性的臨床研究報道。本研究首次對此進行了分析，發現EGFR-TKIs 耐藥后，并未影響NSCLC 的放療敏感性，EGFR 突變型NSCLC 耐藥前后的放射敏感性無差異，均高于EGFR 野生型患者。該結果與本研究及李靜等［12］的基礎研究結果相一致。李靜等［12］選取伴有EGFR21 外顯子突變的NSCLC 細胞株H1975 和H3255，其中H1975 同時伴有T790M 突變，結果提示兩株細胞放療敏感性無差異。本團隊的前期基礎結果也顯示，EGFR19外顯子突變的獲得性耐藥細胞，耐藥后不論有無T790M 突變其放射敏感性與耐藥前相比無顯著差別。以上結果提示在臨床中對于EGFR-TKIs 耐藥的患者，放療仍是選擇方案之一。

本研究還發現，EGFR-TKI 緩慢進展患者，EGFR-TKIs 聯合放療療效顯著優于單純放療組，可使放療有效率提高一倍，局部控制時間延長4 個月，提示EGFR-TKIs 耐藥后繼續使用TKI 聯合放療可使患者局部獲益。EGFR-TKIs 耐藥后的臨床治療模式一直是研究的熱點。PARK 等［13］研究發現在一線服用厄洛替尼緩慢進展后繼續應用厄洛替尼可使患者PFS延長3.1個月。另外有學者發現，對于EGFR-TKI 治療后局部骨轉移灶進展的NSCLC 患者，繼續EGFR-TKI 聯合局部骨轉移病灶放療，能使患者的骨局部病灶控制時間延長，提示EGFRTKIs 可能與放療具有協同作用［14-15］。

綜上所述，伴EGFR 突變型的晚期NSCLC 患者，無論顱內還是顱外病灶，放療療效優于野生型患者，與EGFR 突變類型無關，且與耐藥與否無關，提示EGFR 突變狀況可能是預測放療敏感性的分子指標。EGFR-TKI 耐藥后，繼續EGFR-TKIs 聯合放療可使患者獲益，其局部有效率、局部控制時間均優于單純放療組。但本研究為回顧性研究且樣本量較小，其確切結果有待今后開展多中心的前瞻性研究加以證實。