單次靜脈滴注唑來膦酸對全髖關節置換術后假體早期移位及臨床療效的影響

王巍 郭金庫 何飛熊 吳盼 洪勝坤 金乾坤 付志強

人工全髖關節置換術是目前臨床上治療終末期股骨頭壞死的有效方法。Radl等[1]研究發現股骨頭壞死患者行全髖關節置換術后需要翻修的無菌性松動發生率高于骨關節炎患者，經EBRA數字化軟件測量發現它與假體下沉明顯相關。目前研究認為唑來膦酸對改善假體周圍骨量和骨密度具有良好作用[2]，但其對假體移位的效果尚不得而知。本研究通過數字模型評估唑來膦酸對假體早期移位的影響，并評估股骨頭壞死患者全髖關節置換術后單次使用4mg唑來膦酸的有效性。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2014年1月至2015年1月在本院接受全髖關節置換術的股骨頭壞死患者30例，采用隨機數字表法分為試驗組和對照組各15例。兩組患者性別、年齡、手術側、病程等比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 1。納入標準：（1）根據癥狀、MRI、病理組織檢查結果診斷為終末期股骨頭壞死；（2）初次接受全髖關節置換術；（3）年齡20～85歲（年輕患者為兒童期股骨頭骨骺缺血性壞死，成年后髖關節功能不良）；（4）同意參與本研究，并簽署知情同意書。排除標準：（1）患有骨礦物質代謝病，包括Paget病、嚴重的骨質疏松癥；（2）2年內接受過雙膦酸鹽、氟化物、降鈣素等治療；（3）懷孕女性。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 所有患者手術均由同一組醫師使用同一種人工髖關節假體完成，手術入路均選擇標準的后外側入路。術中所用關節假體為Zimmer Trilogy生物型髖臼杯，ZimmerTMPrimary股骨錐形柄，無領型；金屬球頭對高交聯聚乙烯內襯17例，粉陶球頭對高交聯聚乙烯內襯9例，粉陶球頭對粉陶內襯4例。術后常規重建后外側關節囊及外旋短肌于骨附麗處。所有患者圍術期常規使用抗生素，術后在助行器保護下部分負重，口服利伐沙班10mg，1次/d，連續35d以預防深靜脈血栓形成，再逐步全體重負重，開始康復煅煉。術后1d，試驗組患者靜脈滴注唑來膦酸（江蘇正大天晴藥業股份有限公司）4mg（溶于100ml 0.9%氯化鈉注射液）；對照組患者靜脈滴注100ml 0.9%氯化鈉注射液；兩組患者均在30min內靜脈滴注完畢。

1.3 有效性評價

1.3.1 假體移位距離測量 術后1周、7周、6個月、1年、2年對隨訪患者雙下肢進行共計150個觀測點的CT薄層掃描（層厚0.3mm），并基于上述CT數據利用Mimics 15.0軟件的圖像配準技術，將同一患者不同時點的CT數據融合為一個數據集（以手術側骨骼作為參考圖像融合），然后利用Segmentation功能分割圖像并計算獲得不同時點骨骼及假體的3D渲染模型，最后使用Measurements功能進行位移測量，對股骨柄下沉、髖臼杯上移、髖臼杯內移數據進行統計分析。

1.3.2 骨代謝指標和骨密度檢測 術后1周、7周、6個月、1年、2年抽取患者空腹靜脈血5ml，采用日本Roche e 601電化學發光免疫分析儀檢測Ⅰ型膠原氨基末端肽（NTX）、骨鈣素（OC）和25－羥基維生素D3[25（OH）D3] ，采用美國 Hologic010－1547 雙能 X 線骨密度儀檢測腰椎骨密度。

1.3.3 Harris評分 采用Harris髖關節評分系統對患者治療前、術后2年的疼痛、功能、畸形、關節活動度進行評分，總分100分，≥90分為優，80～89分為良，70～79分為可，＜70分為差。

1.3.4 不良反應 包括發熱反應、頜骨疼痛和骨壞死。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料以表示，方差齊性者組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，方差不齊者組間比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗；兩組治療前后Harris評分比較采用配對t檢驗；組內不同時點假體移位距離、骨代謝指標和骨密度比較采用重復測量數據的方差分析。計數資料組間比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時點假體移位距離比較 兩組患者不同時點股骨柄下沉距離比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），但兩組患者不同時點髖臼杯上移、髖臼杯內移距離比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

2.2 兩組患者骨代謝指標及骨密度比較 兩組患者術后1周、術后2年NTX比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），但其余不同時點NTX比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。兩組患者不同時點OC比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。兩組患者不同時點25（OH）D3比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。兩組患者術后1周腰椎骨密度比較差異無統計學意義（P＞0.05），但其余不同時點腰椎骨密度比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

2.3 兩組患者治療前后Harris評分比較 兩組患者治療前Harris評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；術后2年試驗組Harris評分明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者術后2年Harris評分均較治療前增加，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

2.4 不良反應發生情況 試驗組有3例患者出現發熱反應，最高體溫分別是38.1、38.4和38.3℃，給予非甾體類抗炎藥對癥處理，均緩解，無一例出現頜骨疼痛和骨壞死情況。對照組患者無一例出現發熱反應、頜骨疼痛和骨壞死情況。

表2 兩組不同時點假體移位距離比較（mm）

表3 兩組患者骨代謝指標及骨密度比較

表4 兩組患者治療前后Harris評分比較（分）

3 討論

全髖關節置換術作為股骨頭壞死的終末期治療手段，其臨床效果已得到充分肯定，但遠期無菌性松動、假體移位仍是全髖關節置換術后假體失敗的主要原因[3-4]。假體松動的生物學原因主要由磨擦界面產生的顆粒誘導破骨細胞，從而增加骨吸收和骨溶解。雙膦酸鹽作為目前主要的骨吸收抑制劑，可以抑制假體周圍骨吸收，減少周圍骨量丟失[5-8]。靜脈用唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽藥物，具有以下優勢：（1）含有獨特的雙氮咪唑雜環結構，增加其與骨表面的結合率，對破骨細胞的抑制作用更強，本實驗結果也證實了這一點[9]。（2）靜脈一次性給藥，患者依從性和耐受性較好。李煒明等[2]研究顯示唑來膦酸對全髖關節置換術后股骨假體周圍骨密度改善優于對照組，兩組比較差異有統計學意義。袁宏等[5]研究顯示唑來膦酸對全髖關節置換術后髖臼假體周圍骨密度有改善作用，與對照組比較差異有統計學意義。本研究因實驗設備的限制，未能對假體周圍骨密度進行監測，但是文中腰椎骨密度的研究結果也顯示了唑來膦酸對骨密度有一定改善作用。本研究中試驗組患者髖臼假體內移及向上移位的距離較對照組明顯減少，差異均有統計學意義，說明唑來膦酸對髖臼周圍骨密度和骨量的改善作用對假體的穩定是有效的。但兩組股骨柄下沉距離比較差異均無統計學意義，筆者考慮雖然唑來膦酸對股骨假體周圍骨密度和骨量有改善作用，但股骨假體早期主要依靠機械固定，皮質骨作用較大，而髖臼假體周圍較多松質骨，骨密度改善可能對減少其移位作用更明顯。

唑來膦酸通過抑制破骨細胞的活性來抑制骨吸收，改善骨密度。本研究顯示骨吸收指標NTX在術后7周、6個月、1年時較對照組明顯降低，差異均有統計學意義，這與其作用機制相符。同時骨形成指標OC也是降低的，兩組患者不同時點OC比較差異均有統計學意義。這一現象雖然可以用骨代謝中骨吸收與骨形成的特殊藕聯機制所解釋，唑來膦酸在抑制骨吸收的同時具有抑制骨形成的效果，這一效果是否對假體的穩定有影響，目前尚不能確定，需通過更加長期的隨訪及進一步研究來確定。唑來膦酸的安全性也受到較多臨床關注，文獻報道最多的是用藥后的發熱反應，有學者稱之為流感樣癥狀，還有較罕見的頜骨壞死[10-11]。本研究中所有患者在用藥前均告知有出現發熱反應可能，用藥后予500ml 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注進行水化，其中有3例患者出現發熱反應，給予非甾體類抗炎藥對癥處理，均緩解，隨訪過程中無一例出現頜骨疼痛、壞死情況。

本研究使用的數字模型是以CT薄層掃描數據為基礎，獲得人體骨關節斷層數據，并以此利用計算機技術制作，這已在筆者之前的研究中報道[12]。基于此平臺，筆者可以進行大量的臨床研究，本研究只是其中的一部分。以往關于全髖關節置換術后假體移位測量的研究，都是基于髖關節正側位片進行，其中利用EBRA計算機軟件進行測量的最多，此測量方法的準確性和可行性也得到了學者的認同[1]，但筆者的測量方法具有明顯的優勢：（1）精確度更高，最小測量精度0.3mm，并且與CT薄層掃描數據相關，即更薄層的CT數據可獲得更精確的測量精度。（2）通過三維模型可以測量假體在空間的移位距離。

綜上所述，對于股骨頭壞死患者全髖關節置換術后單次靜脈給予唑來膦酸可以增加非骨水泥假體穩定性，提高股骨頭壞死患者全髖置換術后的臨床療效。