丁苯酞聯合依達拉奉對血管性癡呆患者顱內動脈血流動力學及血清炎性因子的影響①

焦琳娜 郭藝華

(南方醫科大學附屬小欖醫院神經內科，深圳 528415)

血管性癡呆(Vascular dementia,VD)是因腦血管病變引起的一種獲得性認知損害障礙綜合征，臨床主要表現為認知、語言、記憶、計算力、判斷力等認知功能減退，嚴重影響患者生活質量[1]。相關研究表明，血管性癡呆主要病理基礎為腦組織低灌注、低代謝與結構受損，持續缺血缺氧狀態會導致炎癥反應的發生，進一步加重病情[2]。依達拉奉可快速通過血腦屏障、延緩神經細胞受損，丁苯酞軟膠囊為我國具有完全知識產權的藥物，可保護線粒體、抑制氧自由基產生、提高膽堿能神經功能[3，4]。兩者聯合應用效果值得肯定，但具體作用機制尚不十分清楚。本文以顱內動脈血流動力學、血清炎性因子為切入口，分析丁苯酞聯合依達拉奉治療血管性癡呆的臨床療效及可能作用機制。

1 對象與方法

1.1對象

1.1.1分組 選擇2016年7月～2017年6月收治的104例血管性癡呆患者作為研究對象，采用前瞻性研究的方法隨機分為觀察組和對照組，各52例。觀察組：男36例，女16例；年齡56～74歲，平均(64.23±7.24)歲；病程6～28個月，平均(20.12±3.24)個月；簡易精神狀態量表(Minimum mental state examination，MMSE)[5]評分10～20分，平均(16.54±2.45)分；合并疾病：冠心病12例，糖尿病14例，高血壓18例。對照組：男38例，女14例；年齡55～72歲，平均(63.52±7.15)歲；病程6～24個月，平均(19.54±3.32)個月；MMSE評分10～20分，平均(17.02±2.52)分；合并疾病：冠心病10例，糖尿病13例，高血壓15例。兩組患者性別等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.1.2納入標準與排除標準 納入標準：①均符合賈建平等《神經病學》[6]中血管性癡呆診斷標準，且經頭顱CR或MRI診斷確診；②發病持續時間>3個月；③MMSE評分12～24分；④經醫院倫理委員會批準，所有患者或家屬均知情同意。排除標準：①嚴重心、肝、腎功能不全者；②其他類型癡呆者；③對本次研究藥物過敏者；④中途退出或隨訪脫落者。

1.2方法

1.2.1給藥方式 兩組患者均給予血管性癡呆患者常規治療，包括基礎疾病治療、常規抗凝、擴血管、糾正酸堿等電解質紊亂、改善腦氧代謝等。對照組同時給予依達拉奉(福建天泉藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20110090，規格10 ml∶15 mg)靜脈滴注，30 mg加入100 ml 0.9%生理鹽水，2次/d。觀察組同時給予丁苯酞聯合依達拉奉治療。依達拉奉給藥方式同對照組，丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥來有限公司，批準文號：國藥準字H2005 0299，規格0.1 g×24粒)口服，0.2 g/次，3次/d。兩組均以4周為一個療程，連續治療3個療程。

1.2.2觀察指標 ①臨床療效：參照《血管性癡呆診斷、辨證及療效標準(研究用)》[7]，以MMSE評分增加率為療效判斷標準。顯效：MMSE評分增加率>20%；有效：MMSE評分增加率≥12%且≤20%；無效：MMSE評分增加率<12%。②血流動力學：治療前后，采用以色列RIMED公司Digi-Lite經顱多普勒血流分析儀、Digi-Lite IP神經超聲系統檢測顱腦中動脈收縮期血流速度(Vs)、平均血流速度(Vm)、搏動指數(PI)。③血清炎性因子：治療前后，采集兩組患者空腹靜脈血4 ml取血清，采用酶聯免疫法檢測血清腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(Interleukin 6,IL-6)、血漿轉化生長因子-β(Transforming growth factor-β, TGF-β)含量。TNF-α ELISA試劑盒(批號151015)、IL-6 ELISA試劑盒(批號151520)、TGF-β ELISA試劑盒(批號151210)均購自深圳晶美生物工程有限公司。④不良反應：統計兩組惡心、嘔吐、頭暈、皮疹等不良反應發生情況。

2 結果

2.1臨床療效 觀察組有效率92.31%明顯高于對照組76.92%(P<0.05)，見表1。

2.2血流動力學 治療前，兩組患者顱內動脈Vm等指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者顱內動脈Vm、Vs明顯高于同組治療前，搏動指數(Pulsatility index，PI)明顯低于同組治療前(P<0.05,P<0.01)，觀察組患者顱內動脈Vm、Vs明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3血清炎性因子 治療前，兩組患者血清TNF-α等含量比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-6含量明顯低于同組治療前，TGF-β含量明顯高于同組治療前(P<0.05，P<0.01)，觀察組患者血清TNF-α、IL-6含量明顯低于對照組，TGF-β含量明顯高于對照組(P<0.05,P<0.01)，見表3。

表1 兩組血管性癡呆患者臨床療效比較[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy of two groups of vascular dementia patients[n(%)]

表2 兩組血管性癡呆患者治療前后顱內動脈血流動力學指標比較Tab.2 Comparison of intracranial artery hemodynamic parameters between two groups of vascular dementia patients before and after

Note：Comparision between before treatment and after treatment in observation group,t=7.481,11.441,4.687,1)P<0.05,2)P<0.01；Comparision between before treatment and after treatment in control group,t=3.120,5.382,2.019,3)P<0.05；Comparision of before and after treatment between two groups,t=4.048,5.867,4)P<0.05.

表3 兩組血管性癡呆患者治療前后血清因子含量比較Tab.3 Comparison of serum factor levels in patients with vascular dementia before and after

Note：Comparision between before treatment and after treatment in observation group,t=24.694,31.130,9.651,1)P<0.01；Comparision between before treatment and after treatment in control group,t=12.334,22.324,5.045,2)P<0.05,3)P<0.01；Comparision of before and after treatment between two groups,t=8.553,10.924,5.061,4)P<0.05,5)P<0.01.

2.4不良反應 觀察組發生惡心嘔吐2例，頭暈2例，皮疹各1例；對照組發生惡心嘔吐1例，頭暈1例。均為輕度，不需要停藥治療。兩組不良反應比較，差異無統計學意義(9.62% vs 3.85%)(χ2=1.378,P>0.05)。

3 討論

隨著我國老齡化時代的到來，血管性癡呆已成為僅次于阿爾海默病導致老年性癡呆的第二大原因，且發病率呈逐年上升的趨勢，給家庭與社會帶來沉重的經濟負擔[8]。血管性癡呆病程具有波動性和階梯狀加重的特點，也是目前唯一通過早期治療能改善臨床癥狀及預后的癡呆型疾病。相關研究表明，血管性癡呆患者腦組織灌注量減少、氧自由基增加且腦氧代謝率降低，改善腦血液循環、清除自由基和保障腦氧代謝需求是治療關鍵[9,10]。

依達拉奉為一種強抗氧化劑和羥自由基清除劑，能快速通過血腦屏障(通過率高于60%)，一方面能夠抑制神經細胞糖酵解導致的乳酸濃度升高，阻止腦細胞過氧化產生，另一方面能降低羥自由基濃度，拮抗缺血缺氧所致腦細胞損傷[11]。丁苯酞為芹菜籽提取后人工合成的消旋體，是一種具有脂溶性的自由基清除劑，可通過抑制花生四烯酸及其代謝產物等發揮抗血小板聚集、改善微血管痙攣和提高腦局部血液循環等作用，而且丁苯酞具有保護線粒體的功能，能激發腦皮質超氧化物歧化酶、谷胱甘肽氧化物酶等線粒體活性，抑制低灌注區域神經元損傷[12]。動物實驗研究證實，丁苯酞預處理可通過腦缺血再灌注損傷模型大鼠線粒體抑制神經元損傷[13]；韋俊杰等[14]報道，丁苯酞能夠通過上調腦缺血再灌注損傷模型大鼠腦血管內皮生長因子、血管生成素-1表達預防再灌注損傷。臨床研究表明，丁苯酞聯合依達拉奉應用于急性腦梗死患者治療中，能明顯改善患者顱內動脈血流動力學指標[15]。本文研究中，觀察組患者顱內動脈Vm、Vs明顯高于對照組，提示丁苯酞聯合依達拉奉有助于改善血管性癡呆患者顱內動脈血流動力學水平。

血管性癡呆發病機制尚未完全闡明，隨著免疫-炎癥假說研究的不斷深入，越來越多證據表明，炎性細胞因子參與了血管性癡呆患者神經病理損傷全過程[16,17]。動物實驗證明，慢性缺血可通過單核細胞趨化蛋白-1介導炎癥反應加重血管性癡呆模型大鼠認知功能損害[18]。TNF-α、IL-6是臨床常用的炎性因子，TGF-β為一種抗炎因子，均是反應血管性癡呆患者炎癥狀態的有效指標[19]。依達拉奉可通過降低羥自由基濃度、抑制過氧化反應緩解血管性癡呆患者炎癥狀態；丁苯酞具有拮抗氧化應激、保護線粒體功能、緩解炎癥反應、調節免疫功能等多種作用效果[20,21]。本文研究中，觀察組血清TNF-α、IL-6含量明顯低于對照組，TGF-β含量明顯高于對照組，與臨床療效、顱內動脈血流動力學指標有良好的匹配性，可能與丁苯酞聯合依達拉奉治療可以發揮協同作用機制等因素有關。

本文研究結果表明，丁苯酞聯合依達拉奉治療有助于改善血管性癡呆患者臨床療效，可能與改善顱內動脈血流動力學、抑制炎癥反應等因素有關。本研究局限性在于缺乏對聯合治療可能作用機制的深入分析，也缺乏對血流動力學、炎性因子的動態觀察，這均需要在后續研究中不斷完善。