體重指數對PCOS患者IVF/ICSI治療的影響

山惠枝，沈曉月，蔣玥，晏媛，孫海翔

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院生殖醫學中心，南京 210008)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種以高雄激素血癥、稀發排卵和卵巢多囊樣改變為特征的癥候群，其主要臨床表現除了月經紊亂或閉經、高雄表現(多毛、痤瘡等)和不孕癥外，40%～60%的PCOS患者合并有肥胖，且肥胖與胰島素抵抗和代謝紊亂的嚴重程度密切相關。既往研究表明，肥胖對于妊娠有不良影響，如肥胖患者的妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等發病率增加，剖宮產率也明顯上升[1-4]。對于尋求輔助生殖技術(ART)助孕的患者，肥胖對其IVF/ICSI治療結果的影響尚存在爭議[5-10]。目前國內外也有許多關于肥胖對于PCOS患者IVF/ICSI治療影響的研究，但其中不少研究樣本量不夠充足。此外，國外的此類研究常采取WHO的標準定義超重及肥胖，這與體重指數(BMI)的亞洲標準不一致，可能無法準確反映亞洲人群的情況。本文旨在探究BMI對中國PCOS人群IVF/ICSI的治療和預后的影響。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析本中心2015～2016年度行第一次IVF或ICSI助孕的1 323名PCOS患者的臨床資料，共1 323個治療周期。PCOS診斷參照Rotterdam ESHRE/ASRM標準[11]。納入標準：合并PCOS的不孕患者。排除標準：(1)僅合并PCO的不孕患者；(2)男女雙方任意一方合并有臨床致病意義的染色體異常；(3)合并子宮內膜異位癥或子宮肌腺癥的患者。

將研究對象按照BMI值(亞洲標準)分為3組：偏瘦/正常體重組(BMI<24 kg/m2)：721個周期；超重組(24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2)：435個周期；肥胖組(BMI≥28 kg/m2)：167個周期。又考慮到ICSI助孕的患者其精子因素可能對于胚胎形成結局有影響，將上述3組研究對象進一步分為IVF亞組和ICSI亞組，比較各組的各項臨床及實驗室指標。并將1 323個周期中進行了鮮胚移植的800個周期，按照前述BMI標準分為偏瘦/正常組(407個周期)、超重組(283個周期)和肥胖組(110個周期)，比較各組的臨床結局有無差異。

二、研究方法

1. PCOS不孕患者接受IVF/ICSI前的檢查和預處理：PCOS患者于本中心行助孕治療前，在月經第2～4天檢測基礎性激素情況，其中包括卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)、孕酮(P)和泌乳素(PRL)，并行B超檢查觀察其基礎竇卵泡情況。助孕前對于PCOS患者的預處理主要為口服避孕藥調整月經或調理激素水平、減輕體重、合并糖代謝異常患者予口服二甲雙胍(格華止，中美上海施貴寶有限公司)(1 000 mg/d，≥1個月)、診斷糖尿病的患者同時進行內科治療。在IVF/ICSI助孕周期開始時再次測量并記錄BMI。

2. 控制性促排卵與IVF-ET：常規IVF治療方案按照本中心診療常規進行。

長效長方案于月經第1～4天給予醋酸曲普瑞林(達必佳，輝凌公司，瑞士)1.875～3.75 mg皮下注射，35～45 d后開始卵巢刺激；短效長方案于排卵后7～9 d行肌肉注射醋酸曲普瑞林0.05～0.1 mg/d，兩周后開始促排卵治療。基于患者年齡、竇卵泡數、基礎FSH水平和BMI選擇卵巢刺激的起始劑量。主要選擇重組人促卵泡刺激素(果納芬，默克，德國)皮下注射112.5～225 IU/d或肌肉注射高純度尿促性素(賀美奇，默克，德國)150 IU/d，必要時添加重組人黃體生成素(樂芮，默克，德國)或尿促性素(樂寶得，珠海麗珠)75～150 IU/d；當至少1個卵泡直徑達18 mm時，予HCG(雪蘭諾，瑞士)10 000 IU或注射用重組人絨促性素(艾澤，雪蘭諾，瑞士)250 μg扳機，注射后36～38 h行陰道超聲引導下取卵手術。

取卵72 h后根據胚胎情況及患者身體狀態行胚胎移植或全胚冷凍，移植胚胎數均≤2個，取卵術后及鮮胚移植術后給予地屈孕酮(達芙通，雅培，荷蘭)20 mg，Bid，口服和黃體酮凝膠(雪諾同，雪蘭諾，瑞士)1支，Qd，陰道內用行黃體支持。本中心可利用胚胎的標準：根據伊斯坦布爾共識，在正常受精的前提下，取卵后第3天分裂胚細胞數≥7，碎片率≤15%，評分≥3分；形成囊胚的級別優于IVCB級。

3. 妊娠結局判定：胚胎移植后第14天，測量血HCG值，當HCG≥40 U/L時診斷為生化妊娠；胚胎移植后30 d若B超顯示宮內妊娠囊診斷為臨床妊娠；臨床妊娠12周以內發生的自然流產定義為早期自然流產。

4.觀察指標：一般情況參數、IVF促排卵過程中臨床與實驗室參數、IVF妊娠結局。可利用胚胎率=可利用胚胎數/卵裂胚胎數×100%；囊胚形成率=形成囊胚數/囊胚培養數×100%。

三、統計學方法

結 果

一、3組PCOS患者的一般資料與基礎情況

PCOS患者的1 323個周期中721個周期(54.5%)納入偏瘦/正常組，435個周期(32.9%)納入超重組，167個周期(12.6%)納入肥胖組。其中肥胖組的不孕年限相較于偏瘦/正常組升高，正常/偏瘦組的基礎FSH、LH、T與超重組和肥胖組相比有統計學差異(P<0.05)；而3組的年齡和不孕類型構成比之間沒有顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 三組患者的一般資料比較[(-±s)，%]

注：與偏瘦/正常組比較，*P<0.05；與超重組比較，#P<0.05

二、3組PCOS患者的IVF/ICSI臨床及實驗室參數比較

3組患者的Gn用量、Gn天數比較存在顯著性差異(P<0.001)，偏瘦/正常組Gn用量最少、Gn時間最短，肥胖組Gn用量最多、Gn時間最長。3組間兩兩比較偏瘦/正常組的HCG扳機日E2和P值高于其他兩組；偏瘦/正常組的獲卵數相較于其他兩組增多；與超重組比較，偏瘦/正常組的大卵泡(直徑≥14 mm)數增多，以上差異均有統計學意義(P<0.05)。3組間的HCG日子宮內膜厚度比較無顯著性差異(P>0.05)。整體而言，在進行IVF/ICSI的PCOS患者中，隨著BMI升高，Gn用量和Gn時間增加，扳機日的E2和P水平降低。此外，偏瘦/正常組中因預防卵巢過度刺激綜合征(OHSS)取消移植率和中度至重度OHSS發生率顯著高于其他兩組(P<0.05)(表2)。

由于ICSI助孕的患者精子因素可能對于胚胎形成結局有影響，所以我們將3組研究對象進一步分為IVF亞組和ICSI亞組，統計分析其胚胎形成結局。結果顯示：偏瘦/正常組IVF亞組的可利用胚胎數、可利用胚胎率顯著高于超重組、肥胖組的IVF亞組；偏瘦/正常組ICSI亞組的可利用胚胎數、可利用胚胎率顯著高于超重組ICSI亞組；偏瘦/正常組IVF亞組的有囊胚形成周期率顯著高于超重組IVF亞組(P均<0.05)(表3)。

表2 三組患者的促排卵情況比較[(-±s)，%]

注：與偏瘦/正常組比較，*P<0.05；與超重組比較，#P<0.05

表3 各不同亞組的胚胎結局比較[(-±s)，%]

注：與偏瘦/正常組 IVF亞組比較，*P<0.05；與偏瘦/正常組ICSI亞組比較，#P<0.05

三、3組PCOS患者的IVF/ICSI-ET結局比較

從1 323個周期中篩選出進行了新鮮周期移植的800個周期，仍按照上述BMI標準分為偏瘦/正常組、超重組和肥胖組。3組的基礎T比較無顯著性差異(P>0.05)，其他一般資料數據變化情況與表1相似(表4)。偏瘦/正常組的獲卵數顯著高于超重組，HCG扳機日P水平亦顯著高于超重組(P<0.05)。3組的HCG日大卵泡個數比較無顯著性差異(P>0.05)，除此之外其他實驗室參數變化與表2類似(表5)。

將3組進一步分為IVF亞組和ICSI亞組，統計其妊娠結局。3組IVF亞組間平均移植胚胎數比較無顯著性差異(P>0.05)；偏瘦/正常組ICSI亞組的平均移植胚胎數顯著高于肥胖組ICSI亞組(P<0.05)。3組IVF亞組間生化妊娠率、臨床妊娠率、活產率、異位妊娠率和早期自然流產率比較均無顯著性差異(P>0.05)；3組ICSI亞組的各觀察指標比較亦無顯著性差異(P>0.05)；隨著BMI增加，各IVF亞組的胚胎種植率呈下降趨勢，但尚無顯著性差異(P>0.05)(表6)。

表4 鮮胚移植三組患者的一般資料比較[(-±s)，%]

注：與偏瘦/正常組比較，*P<0.05；與超重組比較，#P<0.05

表5 鮮胚移植三組患者的促排卵情況比較(-±s)

注：與偏瘦/正常組比較，*P<0.05；與超重組比較，#P<0.05

表6 鮮胚移植三組患者的臨床結局比較[(-±s)，%]

注：與偏瘦/正常ICSI亞組比較，*P<0.05

討 論

在嘗試一線、二線的助孕治療未果后，PCOS患者常寄希望于IVF-ET技術。這類PCOS患者常常合并有嚴重的糖脂代謝紊亂等內分泌綜合征，其中部分患者還合并肥胖癥。肥胖是影響妊娠的獨立危險因素，但關于肥胖對IVF/ICSI治療結果的影響，目前相關研究的結論并不一致，早期研究報道認為BMI并不影響IVF結局[5，12-13]，但近年來越來越多的研究結論與之前結論相左[6-10]。目前國內外也有許多關于肥胖對于PCOS患者IVF/ICSI治療結局影響的相關研究，但其中不少研究樣本量不夠。此外，國外的此類研究通常采用WHO標準定義超重和肥胖(超重：BMI≥25 kg/m2，肥胖：BMI≥30 kg/m2)，這不太符合亞洲人群的情況。因此，本文回顧性分析了我中心2015～2016年PCOS患者的1 323個IVF/ICSI治療周期的參數及助孕結局。按照亞洲標準的BMI值分為3組：偏瘦/正常體重組(BMI<24 kg/m2)、超重組(24≤BMI<28 kg/m2)和肥胖組(BMI≥28 kg/m2)，發現3組的Gn用量、Gn時間兩兩比較有統計學差異(P<0.05)，表現為偏瘦/正常組Gn用量最少、Gn時間最短，而肥胖組Gn用量最多、Gn時間最長；偏瘦/正常組的扳機日血E2、P值和獲卵數均明顯高于超重組和肥胖組。這與大多數類似研究的結果[14-15]一致，提示在PCOS患者中BMI升高會負向影響促排卵過程。這可能是由于BMI升高導致的藥物代謝動力學改變使Gn的有效血藥濃度降低，也可能與脂肪組織增多導致瘦素的分泌升高有關[15]。此外，偏瘦/正常組的預防OHSS致周期取消率和中重度OHSS發生率均顯著高于超重組及肥胖組，提示低BMI是OHSS的危險因素。

既往對于BMI是否影響ART助孕結局的觀點尚存在爭議，Styne-Gross等[13]對536名接受供卵助孕的患者資料進行分析，結果顯示肥胖對于胚胎著床率等妊娠結局無明顯影響；Schliep等[10]分析721個IVF周期的結果也顯示肥胖對于IVF治療結局無負面影響。而Luke等[16]在2011年對45 163個胚胎移植周期進行回顧性分析發現，高BMI對于臨床妊娠率及活產率均有負向影響。在接受IVF/ICSI治療的PCOS人群中，BMI是否會影響其助孕結局，對此研究結果也不一致。Provost等[17]回顧性分析16 000例PCOS患者進行IVF/ICSI治療周期的臨床資料發現，BMI大于30 kg/m2的患者胚胎著床率和臨床妊娠率明顯低于BMI正常患者；而與BMI正常患者比較，BMI大于50 kg/m2患者的早期自然流產率明顯升高。Huang等[18]分析128名PCOS患者的IVF周期結局也發現正常體重或偏瘦型(BMI<24 kg/m2)PCOS患者的臨床妊娠率明顯高于超重和肥胖(BMI≥24 kg/m2)患者。而Pan等[14]2018年回顧性分析1 074例進行IVF/ICSI治療的PCOS患者結果顯示，高BMI對于中國PCOS患者的妊娠結局無明顯負面影響。本研究結果顯示進行了新鮮周期移植的800個周期中，從偏瘦/正常組至肥胖組IVF亞組間胚胎著床率呈下降趨勢，但尚無顯著性差異(P>0.05)；早期自然流產率在3組IVF亞組及ICSI亞組間亦無顯著性差異(P>0.05)。這與Pan等[14]2018年的大樣本回顧性分析結果一致，而與Provost等[17]的大樣本分析結果有差別，其研究顯示肥胖可導致IVF的早期自然流產率上升；這種差別可能是由于兩個研究依據BMI劃分組別時的標準不一致且人群結構有差異引起的。Provost等[17]研究中BMI大于30 kg/m2的患者占比接近30%，而本研究中BMI大于30 kg/m2的患者僅45例，占比約5.6%。且本研究中未出現病態性肥胖的PCOS患者(BMI≥40 kg/m2)，這可能與本中心對PCOS患者進行IVF治療前必要時給予了生活方式干預有關。

目前，高BMI對IVF臨床結局潛在負面影響的具體機制仍不清楚。有研究表明肥胖患者的卵母細胞質量下降，如過度肥胖患者的卵母細胞紡錘體數量及排列相較于體重正常患者均出現異常[19]，其原因可能包括肥胖患者的卵泡液成分發生變化、卵母細胞代謝的微環境變化等[20-23]。此外，肥胖還可能影響子宮內膜容受性。Bellver等[6]2013年回顧性分析了9 587個供卵IVF周期，所有捐贈的卵母細胞均來自于正常體重患者，結果顯示受卵患者的BMI升高，臨床妊娠率、胚胎種植率和活產率明顯下降(P<0.05)。本研究結果顯示偏瘦/正常組、超重組及肥胖組間的HCG日子宮內膜厚度比較無顯著性差異(P>0.05)；相較于超重組及肥胖組的IVF亞組，偏瘦/正常組IVF亞組的可利用胚胎數增多、可利用胚胎率升高；偏瘦/正常組IVF亞組的有囊胚形成周期率亦顯著高于超重組IVF亞組。提示3組IVF亞組中，偏瘦/正常患者的胚胎發育潛能最好、卵母細胞的質量較優。

綜上所述，在進行IVF/ICSI助孕的PCOS患者中，BMI升高會影響促排卵反應，所需Gn量增加、Gn促排天數延長，同時HCG扳機日E2及P值下降、獲卵數減少。雖然本研究結果顯示鮮胚移植周期中偏瘦/正常組、超重組及肥胖組的妊娠結局比較無顯著性差異，但3組間的樣本量有一定差異，且隨著BMI增加，3組IVF亞組間的胚胎種植率呈略下降的趨勢。因此，在臨床工作中對于行助孕治療前PCOS患者的BMI控制仍應給予一定重視。