MELD評分聯(lián)合NLR預(yù)測肝硬化患者短期預(yù)后的價值

陳 卉 譚詩云

自2002年以來，終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分系統(tǒng)已成為評價各種中晚期肝臟疾病嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)，在國外常作為終末期肝病患者接受肝移植術(shù)器官分配的標(biāo)準(zhǔn)，是其短期生存率的有效獨(dú)立預(yù)測因子[1]。然而，盡管MELD已成功減少了準(zhǔn)備或已行肝移植術(shù)患者的病死率，但低分?jǐn)?shù)MELD預(yù)測肝硬化患者的病死率的準(zhǔn)確性大大降低[2]。根據(jù)當(dāng)前的文獻(xiàn)描述，MELD評分系統(tǒng)并未包括門靜脈高壓癥的臨床并發(fā)癥，如腹水、出血等以及客觀標(biāo)志物(如低鈉血癥)，而這些與肝硬化患者病死率密切相關(guān)。另外，系統(tǒng)性炎性反應(yīng)在肝硬化的發(fā)生、發(fā)展中起到十分重要的作用，中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)作為新的反映機(jī)體炎性狀態(tài)的指標(biāo)，已受廣泛的關(guān)注。已有研究證明高NLR與心血管疾病及各種實(shí)體瘤的預(yù)后密切相關(guān)[3，4]。本研究主要是探討MELD評分結(jié)合NLR預(yù)測肝硬化患者短期預(yù)后的價值。

對象與方法

1.對象：以2017年1～12月期間在筆者醫(yī)院住院的408例肝硬化患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：按照各種病因所致肝硬化的診療指南，根據(jù)患者入院情況、癥狀、體征及輔助檢查確診為肝硬化，必要時也可行肝臟穿刺活檢以確診[5～8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)原發(fā)嚴(yán)重疾病(心臟、腦、腎臟等)；②合并惡性腫瘤；③妊娠；④院外已行肝移植或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)治療；⑤合并血液系統(tǒng)疾病(白血病、淋巴瘤等)；⑥資料缺失及失訪者。

2.方法：收集患者的一般資料(性別、年齡、病因、院前治療等)，記錄患者住院后24h內(nèi)第1次實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBil)、血清肌酐(Scr)、血清鈉(Na)、凝血酶原時間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，觀察患者腹腔積液以及肝性腦病情況，記錄患者肝硬化相關(guān)并發(fā)癥。CTP評分系統(tǒng)包括5個指標(biāo)，即白蛋白、總膽紅素、腹腔積液、肝性腦病和PT，其中A級(5～6分)、B級(7～9分)、C級(≥10分)。根據(jù)Mayo臨床小組的MELD 評分公式，MELD評分=3.8×In(總膽紅素×0.058)+11.2×InINR+9.6×In(肌酐×0.011)+6.4×病因(酒精或膽汁性為0，其他為1)，總膽紅素及肌酐單位為μmol/L，MELD-Na 評分= MELD評分+1.59×(135-血清鈉)，血清鈉<120mmol/L時按120mmol/L計(jì)算，>135mmol/L時按135mmol/L計(jì)算；iMELD評分= MELD 評分+0.3×年齡-0.7×血清鈉+100；iMELD-NLR=iMELD+NLR。NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。以入院當(dāng)日為觀察起點(diǎn)，隨訪時間為3個月，納入研究的患者的3個月預(yù)后資料來自電話隨訪以及醫(yī)院的病例系統(tǒng)。最初，452例患者確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)，這些患者中有44例被排除在外，其中5例合并其他系統(tǒng)原發(fā)嚴(yán)重疾病，17例合并肝癌，13例失訪或資料不全，2例合并妊娠，6例已行肝移植或分流術(shù)，1例合并淋巴瘤。

結(jié) 果

1.408例肝硬化患者死亡組與生存組之間基本臨床特征的比較：408例肝硬化患者，隨訪3個月時78例死亡，所占比例為19%；兩組之間性別、ALT、AST、院前治療，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；死亡組患者年齡明顯高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。死亡組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、PT、INR、TBil、Scr高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；死亡組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、ALB、血清鈉低于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。死亡組患者肝硬化相關(guān)并發(fā)癥，如腹腔積液、肝性腦病、出血、感染、肝性腦病、肝腎綜合征等發(fā)作更頻繁，病情更嚴(yán)重些；死亡組NLR、CTP、MELD、MELD-Na 、iMELD和iMELD-NLR評分均高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1) 。多因素Logistic回歸分析顯示年齡、血紅蛋白、CTP、MELD、NLR為肝硬化患者不良預(yù)后的危險因素(表2)。

2.各評分系統(tǒng)評估408例肝硬化患者3個月預(yù)后的準(zhǔn)確性：NLR及MELD評分預(yù)測肝硬化患者3個月預(yù)后的AUC 分別為0.739、0.746，兩者差距并不大；NLR最佳臨界值為4.61，敏感度為63%，特異性為78%；MELD最佳臨界值為8.85，敏感度為64%，特異性為77%。所有評分系統(tǒng)中iMELD-NLR評分的預(yù)測價值最佳，其AUC為0.847，NLR與iMELD評分結(jié)合可大大提高對患者3個月預(yù)后評估的準(zhǔn)確性。所有組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖1、表3)。

3.NLR 對低 MELD 評分人群預(yù)后的評估結(jié)果：將 MELD 評分<15分的患者定義為低 MELD 評分人群；本研究中，低MELD 評分人群占總數(shù)的91%(371/408)，其中死亡組中有53例MELD評分<15分。該組人群中MELD評分的AUC低于整個隊(duì)列中MELD評分(0.656 vs 0.746)。然而在低MELD評分人群中，NLR對患者預(yù)后的評估準(zhǔn)確性增加，AUC為0.743，iMELD-NLR的AUC為0.811，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此時，NLR最佳臨界值仍為4.61，敏感度為66%，特異性為79%(圖2、表4)。

表1 408例肝硬化患者中死亡組和生存組的臨床特征的比較中位數(shù)(四分位數(shù)間距)]

PLT.血小板；ALT.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST.天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALB.白蛋白；TBil.總膽紅素； Scr.血清肌酐；PT.凝血酶原時間；INR.國際標(biāo)準(zhǔn)化比率；MELD.終末期肝病模型；CTP.肝功能分級；NLR.中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值

表2 多因素Logistic回歸分析

CTP.肝功能分級；NLR.中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值；MELD.終末期肝病模型

4.NLR與MELD評分相關(guān)性分析：Spearman相關(guān)性分析顯示NLR與MELD評分呈正相關(guān)(r=0.17，P=0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)MELD評分越高時，NLR值越大，納入研究的肝硬化患者死亡風(fēng)險越大(圖3)。

討 論

近年來，國內(nèi)外關(guān)于尋找評估肝硬化患者預(yù)后指標(biāo)的試驗(yàn)層出不窮，其中最熱門當(dāng)屬CTP評分、MELD評分及MELD相關(guān)評分系統(tǒng)，比如MELD-Na、MELDNa、iMELD等[9～11]。不過，各個評分系統(tǒng)對于肝硬化患者預(yù)后評估價值，各研究者研究結(jié)果并不統(tǒng)一。本研究中CTP 評分AUC高于MELD評分(0.805 vs 0.746)，但低于MELD-Na、iMELD、iMELD-NLR評分， 其中iMELD-NLR評分最高(其AUC為0.847)。Cheng等[10]利用各種評分系統(tǒng)對失代償期乙型肝炎肝硬化患者不同時期預(yù)后的進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)在1、3、6、12 個月當(dāng)中，CTP 評分的AUC均高于MELD、MELD-Na評分。也有研究發(fā)現(xiàn)MELD評分及MELD相關(guān)評分系統(tǒng)預(yù)測乙型肝炎肝硬化患者3個月預(yù)后的能力高于CTP評分，所有評分系統(tǒng)當(dāng)中iMELD評分的AUC最高，其值為0.897，其準(zhǔn)確性也最高，為89.3%[11]。

圖1 NLR與MELD評分及其他評分系統(tǒng)ROC曲線下面積的比較

表3 各評分系統(tǒng)判斷肝硬化患者3個月預(yù)后的曲線下面積分析

指標(biāo)AUCSEP95% CINLR0.7390.0340.000 0.671～0.806MELD0.7460.0340.000 0.679～0.812MELD-Na0.790.0320.000 0.728～0.853iMELD0.8160.0290.000 0.759～0.874iMELD-NLR0.8470.0250.000 0.798～0.897CTP0.8050.0260.000 0.755～0.855

MELD.終末期肝病模型；CTP.肝功能分級；NLR.中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值

圖2 低MELD評分人群中，NLR、MELD評分的ROC曲線下面積比較

表4 低MELD評分人群中，NLR、MELD評分的ROC曲線下面積分析

指標(biāo)AUCSEP95% CIMELD0.6560.0420.000 0.574～0.739NLR0.7430.0410.000 0.661～0.824iMELD-NLR0.8110.0330.000 0.746～0.876

MELD.終末期肝病模型；NLR.中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值

圖3 NLR與MELD評分相關(guān)性分析

2006年，Biggins等[12]首先建立了“MELD-Na”評估系統(tǒng)，低鈉血癥在肝硬化患者特別是失代償中特別常見，甚至有研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥與門靜脈高壓的嚴(yán)重程度正相關(guān)，而且還是早期肝腎綜合征的獨(dú)立預(yù)測因子，MELD評分結(jié)合血清鈉能提高對肝硬化患者短期預(yù)后能力[13]。iMELD評分系統(tǒng)在MELD評分基礎(chǔ)上增加血清鈉水平及患者年齡因素，年齡是一個與死亡風(fēng)險相關(guān)的連續(xù)變量，老年患者的生存率較差。本研究當(dāng)中的結(jié)果就顯示，年齡是影響肝硬化患者短期預(yù)后的重要的獨(dú)立危險因素。另外，D′Amico等[14]關(guān)于118例肝硬化患者預(yù)后研究的系統(tǒng)回顧分析顯示，年齡是生存期最重要的獨(dú)立預(yù)后因素。不管使用哪一種評分系統(tǒng)，在評估肝硬化患者短期預(yù)后時都應(yīng)將患者年齡納入觀察指標(biāo)中，對于年齡大的患者更應(yīng)該注意其短期或長期預(yù)后。目前，各評分系統(tǒng)評估能力之間的比較尚未分出勝負(fù)，但比較確定的是它們均有自身優(yōu)勢性和局限性，應(yīng)該綜合評估患者疾病變化。此外，也應(yīng)該積極尋找簡單、方便、準(zhǔn)確性高的評估預(yù)后的指標(biāo)。

MELD評分的預(yù)后準(zhǔn)確性相對較低，且MELD評分低的患者仍然存在早期病死率，其原因可能有以下幾點(diǎn)：①完全依賴于客觀的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)；②未涉及肝硬化失代償期急性事件的指標(biāo)；③缺乏涉及肝硬化病理生理學(xué)中其他關(guān)鍵決定因素，比如晚期肝硬化患者通常會出現(xiàn)免疫功能障礙。CTP評分、MELD評分及相關(guān)評分系統(tǒng)均未將免疫功能障礙這一指標(biāo)納入其中。在晚期肝硬化患者的病程中，無論其病因如何，加劇的炎性反應(yīng)都將與肝硬化相關(guān)的免疫功能紊亂并發(fā)[15]。

最近有研究提出肝硬化相關(guān)免疫功能紊亂綜合征(cirrhosis-associated immune dysfunction，CAID)這一概念。CAID的一個重要特征就是全身性炎癥與免疫缺陷共存，它是各種病因引起肝硬化的標(biāo)志性病理生理學(xué)改變[16]。鑒于此，有不少研究者提出可以用NLR對肝硬化患者預(yù)后進(jìn)行評估，中性粒細(xì)胞能反映機(jī)體促炎反應(yīng)狀態(tài)，淋巴細(xì)胞能反映機(jī)體免疫缺陷狀態(tài)，而且NLR計(jì)算簡單、方便、可重復(fù)。Zhang等[17]研究發(fā)現(xiàn)，NLR能預(yù)測肝硬化患者1個月短期病死率，且與肝硬化失代償期相關(guān)并發(fā)癥呈正相關(guān)。NLR不僅能夠獨(dú)自評估肝硬化患者預(yù)后情況，也能和MELD評分及MELD相關(guān)評分系統(tǒng)協(xié)同作用，提高它們評估能力。本研究中iMELD-NLR評分的預(yù)測能力為所有評分系統(tǒng)中最高。Kalra等[18]還發(fā)現(xiàn)即使在MELD評分較低的肝硬化患者中，NLR也與肝臟相關(guān)病死率密切相關(guān)，這與本研究結(jié)果一致。盡管本研究結(jié)果表明NLR和肝硬化病死率升高之間密切相關(guān)，但筆者目前也只能推測這一發(fā)現(xiàn)的潛在機(jī)制。未來探討這一問題的方向可能包括檢測低NLR和高NLR住院患者體內(nèi)細(xì)菌DNA的差異，以及低MELD評分的患者隨著時間推移，其體內(nèi)細(xì)菌DNA的變化。改變NLR的藥物干預(yù)，例如抗生素或免疫調(diào)節(jié)相關(guān)藥物治療，也可能作為解釋NLR升高獨(dú)立預(yù)測病死率的能力的潛在機(jī)制。

綜上所述，NLR可作為肝硬化患者一種額外的預(yù)后工具，即使在低MELD評分的患者當(dāng)中也可預(yù)測病死率。不僅如此，MELD相關(guān)評分結(jié)合NLR對預(yù)測肝硬化患者的短期預(yù)后具有良好的價值。