戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺治療中老年前列腺癌臨床研究*

張 維，駱 華，李 倩

（1.四川省德陽市第二人民醫(yī)院，四川 德陽 618000； 2.四川省德陽市第五醫(yī)院，四川 德陽 618000）

前列腺癌（PCA）為前列腺上皮性惡性腫瘤，病死率占男性癌癥死因的第二位，55歲前該病發(fā)病率處于較低水平，之后逐漸升高，高峰年齡為70～80歲[1]。目前，PCA早期篩查工作在我國尚未完全普及，國內(nèi)PCA患者的分期特點、生存率顯示，本病一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多為晚期，喪失了手術根治的最佳治療時期。屆時，首選治療方案為最大限度地阻斷雄激素，該療法雖不能根治前列腺癌，但可通過暫時抑制前列腺癌細胞的繁殖，延緩疾病的惡化。比卡魯胺屬非甾體抗雄激素藥物，可與二氫睪酮競爭性結合靶組織中的胞液雄激素受體，進而發(fā)揮阻斷雄激素的作用。醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑為無菌乳白色柱形聚合物，常用于前列腺癌、乳腺癌及子宮內(nèi)膜異位癥等疾病的激素替代治療。有研究表明，醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑聯(lián)合比卡魯胺片治療前列腺癌可獲得較好的療效[2]，本研究中就此展開了探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《實用泌尿外科學》中前列腺癌相關診斷標準[3]；經(jīng)病理學檢查確診；年齡不小于45歲；入院前未接受過其他治療；腫瘤臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：合并其他惡性腫瘤；對本研究擬用藥物有禁忌證；心血管疾病史；甲狀腺功能亢進；嚴重內(nèi)科疾病。

病例選擇與分組：選取德陽市第二人民醫(yī)院2015年7月至2017年6月收治的中老年前列腺癌患者80例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和試驗組，各40例，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=40）

1.2 方法

對照組患者給予手術去勢治療：患者取仰臥位，行連續(xù)硬脊膜外麻醉，下腹會陰處消毒，于單側陰囊正中處作一切口，長約4 cm，依次剖開皮膚、肉膜及筋膜層，用手指固定睪丸，分離睪丸表面，將精索游離，剖開精索鞘膜，采用7號線對輸精管及精縮血管進行縫扎，將睪丸切除，同法切除對側睪丸；止血后置橡皮片進行引流，手術切口閉合后，采用紗布加壓包扎陰囊，術后常規(guī)抗感染治療。兩組患者均口服比卡魯胺片（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準字H20064085，規(guī)格為每片50 mg），每次50 mg，1天1次，維持治療12個月。試驗組患者腹壁皮下注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（AstraZeneca UK Limited，進口藥品注冊證號 H20160260，規(guī)格為每支3.6 mg）每次 3.6 mg，每 28 天 1 次，維持治療 12 個月。完成治療后，兩組患者均以電話或門診復查等方式隨訪12個月。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：分別于治療前及治療后6，12個月采集患者清晨空腹靜脈血各3 mL，3 000 r／min離心8 min，采用化學發(fā)光免疫分析法檢測患者前列腺特異性抗原（PSA）、睪酮（T）水平，試劑盒來源于羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，嚴格按試劑盒說明書操作。于治療前后采用蒙特利爾認知功能（MoCA）評分評價患者的認知功能，滿分30分，包括定向力、抽象、延遲記憶、形象、語言、命名、執(zhí)行功能及視空間共7個維度，分數(shù)越高提示認知功能越好。

療效判定標準[3-4]：完全緩解，血清PSA水平下降至正常水平并持續(xù)1個月；部分緩解，血清PSA水平下降超過50%并持續(xù)1個月；病情穩(wěn)定，血清PSA水平下降低于50%并持續(xù)1個月；病情進展，血清PSA無變化，甚至較治療前升高?？傆行?完全緩解+部分緩解。

安全性：記錄患者治療期間疲勞乏力、腹瀉、潮熱等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS24.0統(tǒng)計學軟件。計數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以±s表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。試驗組患者治療后12個月生存率為 92.50% （37 ／40），顯著高于對照組的 70.00%（28 ／40）（χ2=6.646，P=0.010）。對照組發(fā)生不良反應19例，包括疲勞乏力12例、腹瀉5例、潮熱2例；試驗組發(fā)生不良反應17例，包括疲勞乏力10例、腹瀉4例、潮熱 3例。兩組不良反應發(fā)生率相當（47.50%比42.50%，χ2=0.202，P=0.653）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=40]

表3 兩組患者MoCA評分比較（±s，分，n=40）

表3 兩組患者MoCA評分比較（±s，分，n=40）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05。表4同。

組別 治療前 治療后對照組試驗組t值P值2 8.6 5 ±1.4 0 2 8.2 3 ±1.0 5 1.5 1 8 0.1 3 3 2 3.3 1 ±0.9 2*2 5.1 3 ± 0.7 6*9.6 4 6 0.0 0 0

3 討論

前列腺癌是一類雄激素依賴性腫瘤，雄激素擴散至前列腺上皮細胞中，轉變?yōu)楦叽x活性的雙氫睪酮，與雄激素受體結合后，激活前列腺癌細胞分裂[5]。內(nèi)分泌治療是目前治療前列腺癌的重要方法，傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療主要是消除血液中的雄激素對前列腺癌細胞有絲分裂的促進作用，如手術去勢和藥物去勢[6-7]。傳統(tǒng)的手術去勢一直是基層泌尿外科醫(yī)院及經(jīng)濟困難患者的首選治療方案，可使患者血清T水平迅速下降且持續(xù)下降至正常水平，然而對患者心理狀態(tài)及生活質量影響較大，多數(shù)患者并不愿意接受睪丸切除術，且手術去勢僅能阻斷睪丸產(chǎn)生的雄激素，無法阻斷腎上腺素釋放的雄激素[8-9]。因此，藥物去勢治療已成為晚期前列腺癌患者的一線標準方案。比卡魯胺因其藥物抵抗發(fā)生率小、半衰期長及服用方便等優(yōu)點常用于前列腺癌的治療[10]。戈舍瑞林是天然的促性腺激素釋放激素類藥，長期應用可對腦垂體促性腺激素產(chǎn)生抑制作用，降低男性血清睪酮水平[11]?；颊咴诘?次用藥后21 d睪酮水平可下降至去勢水平，改善了前列腺癌患者的臨床癥狀[12]。有研究表明，醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑聯(lián)合比卡魯胺片治療可最大限度地提高雄激素阻斷效果，縮小前列腺體積，改善臨床癥狀[13]。

表4 兩組患者PSA及T水平比較（±s，n=40）

表4 兩組患者PSA及T水平比較（±s，n=40）

組別PSA（ng ／mL）T（ng ／dL）對照組試驗組t值P值治療前56.84 ± 10.98 55.51 ± 9.17 0.588 0.558治療后6個月11.35 ± 1.07*4.89 ±1.28*24.490 0.000治療后12個月5.67 ± 1.16*1.19 ± 4.32*6.334 0.000治療前67.19 ±8.40 66.82 ±7.93 0.203 0.840治療后6個月36.28 ±3.49*32.16 ±2.95*5.702 0.000治療后12個月33.42 ± 2.63*27.17 ± 3.05*9.815 0.000

本研究結果顯示，試驗組總有效率顯著高于對照組，提示醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑聯(lián)合比卡魯胺片治療中老年前列腺癌可進一步提高臨床療效。分析其原因，比卡魯胺與內(nèi)源性雄激素競爭性結合，可阻止雙氫睪酮進入細胞核，阻斷雄激素對前列腺癌細胞中的促進作用，加速前列腺腫瘤細胞的萎縮[14]。加之戈舍瑞林進入機體后，可在下丘腦阻斷性激素受體，對下丘腦和睪丸之間的反饋機制產(chǎn)生干擾，有效抑制雄激素分泌[15]。上述藥物聯(lián)用，共同提高療效。PSA是目前臨床診斷前列腺癌最有效的血清標志物之一，睪酮則主要由睪丸產(chǎn)生，常用于監(jiān)測前列腺癌的用藥治療。兩組患者治療后PSA、T均較治療前降低，且試驗組低于對照組，這主要是由于聯(lián)合治療成功阻斷了雄激素分泌，促進了前列腺癌細胞萎縮所致，進而降低血清PSA、睪酮水平[16]。本研究中還從認知功能、生存率、不良反應等方面進行了考察，結果試驗組效果均優(yōu)于對照組，有力佐證了醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑聯(lián)合比卡魯胺片治療中老年前列腺癌，臨床療效較佳，安全性較高，可有效提高生存率。

綜上所述，醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑聯(lián)合比卡魯胺片治療中老年前列腺癌，可提高療效，改善患者血清PSA及T水平，提高患者生存率，且對患者認知功能影響較小，不增加不良反應。