二甲雙胍聯合多西他賽治療乳腺癌并2型糖尿病臨床研究*

高偉聰，李 麗，張中華，朱向輝，劉素巧

（河北省石家莊市第二醫院檢驗科，河北 石家莊 052360）

乳腺癌與糖尿病緊密相關，2型糖尿病女性乳腺癌患病率較一般女性高20.0%，乳腺癌合并2型糖尿病患者預后也較一般乳腺癌患者差[1]。二甲雙胍可通過增加肝臟胰島素敏感性、抑制肝臟糖異常增加等降低血糖與胰島素水平[2]。多西他賽為乳腺癌化學治療（簡稱化療）常用藥物，可促進小管聚合成微管，并破壞微管網狀結構，從而達到抗腫瘤的效果[3]。醫院近年來以二甲雙胍聯合多西他賽治療乳腺癌合并2型糖尿病，療效較好。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：乳腺癌參照《乳腺癌診治指南與規范（2015版）》[4]診斷；2型糖尿病參照《中國2型糖尿病防治指南（2017 年版）》[5]診斷。

納入標準：符合乳腺癌及2型糖尿病診斷標準；預計生存期限長于6個月；有可測量病灶。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：雙側乳腺癌、腦轉移、骨轉移；1型糖尿病；合并其他嚴重器官、系統疾病；長期使用雌激素；對本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫院2015年3月至2016年3月收治的乳腺癌合并2型糖尿病患者76例（均為女性），按治療方法的不同分為對照組和試驗組，各38例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=38）

1.2 方法

兩組患者均予多西他賽注射液（上海創諾制藥有限公司，國藥準字H20113165，規格為每支0.5 mL∶20 mg）70.0 mg ／m2，加入 0.9% 氯化鈉注射液 250 mL，靜脈滴注，60 min內滴完，每天1次，21 d為1個周期，化療期間常規予以控血糖、預防不良反應等治療，共治療2個周期。試驗組患者加服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023371，規格為每片0.85 g），初始劑量每日 1.70 g，持續 4 周未達到血糖控制目標者，增加劑量至每日2.55 g，持續6周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：治療前后采集患者血液標本，以GB-90SL型糖化血紅蛋白儀（日本車東株式會社）測定糖化血紅蛋白（HbA1C）水平，以免疫組織化學法測定癌胚抗原（CEA）、血管內皮生長因子（VEGF）水平，以酶聯免疫吸附法測定視黃醇結合蛋白4（RBP4）水平，以免疫組化法測定胱天蛋白酶-3（Caspase-3）及胱天蛋白酶-9（Caspase-9）表達水平。

療效判定：病灶全部消失，且1個月以上未見新病灶為完全緩解（CR）；病灶較化療前縮小1／2且無病灶增大為部分緩解（PR）；病灶無縮小或增大為穩定（SD）；病灶較治療前增大1／4，或可見新病灶為進展（PD）[6]。臨床受益=CR+PR+SD。

不良反應：觀察患者惡心嘔吐、血小板及中性粒細胞計數下降、頭暈頭痛、脫發、肝腎功能受損等發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表5。

3 討論

乳腺癌為常見惡性腫瘤，多發于女性，近年來發病率不斷提升，且向年輕化發展。其死亡率為9.63／10萬，在女性癌癥死亡原因中排第6位。2型糖尿病可導致代謝紊亂，其與多種惡性腫瘤存在關聯性，二者有共同的危險因素，且2型糖尿病可通過多方面機制影響腫瘤的發生、發展[7]?；诖?，近年來臨床治療乳腺癌時，逐漸重視乳腺癌與2型糖尿病的關系，聯用控糖、抗癌藥物治療乳腺癌合并2型糖尿病。

二甲雙胍可顯著降低2型糖尿病患者的血糖、HbA1C水平[8]。多西他賽為植物類抗腫瘤藥物，可作用于微管、微管蛋白系統，使微管處于穩定狀態，抑制腫瘤細胞有絲分裂。李云霞[9]以多西他賽治療乳腺癌，臨床獲益率為86.21%。本研究中發現，二甲雙胍聯合多西他賽治療乳腺癌合并2型糖尿病，可降低HbA1C，CEA，VEGF，RBP4水平，改善Caspase-3及Caspase-9表達水平，提升臨床受益率，且不增加不良反應。

表2 兩組患者HbA1C，CEA，VEGF，RBP4水平比較（±s，n=38）

表2 兩組患者HbA1C，CEA，VEGF，RBP4水平比較（±s，n=38）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05。表3同。

HbA1C（%） CEA（ng／mL） VEGF（pg／mL） RBP4（μg／L）組別對照組試驗組t值P值治療前9.58 ± 1.23 9.56 ± 1.20 0.195 0.431治療后7.12 ± 1.32#5.36 ± 1.18#17.271 0.001治療前12.97 ± 1.35 12.98 ± 1.33-0.088 0.372治療后7.16 ± 0.34#5.02 ± 0.17#15.388 0.003治療前267.68 ± 4.52 267.69 ± 4.53-0.116 0.428治療后156.42 ±3.21#125.20 ±3.16#25.535 0.000治療前35.56 ± 2.24 35.55 ± 2.23 0.096 0.271治療后30.36 ± 2.12#29.72 ± 2.11#19.864 0.000

表3 兩組患者Caspase-3和Caspase-9表達水平比較（±s，n=38）

表3 兩組患者Caspase-3和Caspase-9表達水平比較（±s，n=38）

組別 Caspase-3 Caspase-9對照組試驗組t值P值治療前152.88 ± 5.33 152.89 ± 5.34-0.012 0.517治療后141.52 ± 3.25#132.46 ±3.17#21.387 0.000治療前125.71 ± 4.33 125.72 ± 4.34-0.016 0.674治療后139.92 ± 3.45#147.46 ± 2.37#22.736 0.000

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=38]

表5 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n=38]

HbA1C屬葡萄糖游離醛基、血紅蛋白游離氨基間的非酶發生縮合產生的物質，直接反映血糖水平[10]。RBP4由肝臟進行分泌，屬新型脂肪信號源，直接參與2型糖尿病的發生與發展[11]。CEA和VEGF均屬常見腫瘤標志物，在腫瘤患者中呈高水平表達。Caspase-3為細胞凋亡效應因子，Caspase-9為細胞凋亡激活因子，乳腺癌患者的Caspase-3表達水平上升，Caspase-9表達水平下降[12]。乳腺癌合并2型糖尿病患者接受二甲雙胍聯合多西他賽治療時，二甲雙胍主要發揮控制血糖作用，可有效降低HbA1C和RBP4水平，減少高血糖對腫瘤細胞增殖的影響，多西他賽主要發揮抗腫瘤作用，可抑制腫瘤細胞的增殖、轉移，二者發揮協同作用，可有效改善 CEA，VEGF，Caspase-3，Caspase-9 水平，達到提高臨床受益率的目的[13]。此外，本研究結果顯示，兩組不良反應發生率無顯著差異。

綜上所述，二甲雙胍聯合多西他賽治療乳腺癌合并2型糖尿病可提高臨床受益率，改善 HbA1C，CEA，VEGF，RBP4，Caspase-3及 Caspase-9 水平，且不增加不良反應。但此次研究僅為回顧性分析，且樣本量較小，未行長期隨訪，尚需展開多項研究，以進一步探討二甲雙胍聯合多西他賽治療乳腺癌合并2型糖尿病的臨床價值。