我國臨床實驗室自建檢測方法管理優化及對策建議*

施一然，梁 毅

（中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇 南京 211198）

實驗室自建檢測方法（LDT）是指實驗室自行研發、驗證和使用的體外診斷（IVD）檢測方法，僅在實驗室內部使用，不作為商品出售給其他實驗室、醫院及個人。LDT的開展不需要通過藥品監管部門的批準。近年來，隨著檢測技術水平的快速發展，在基于分子和基因層面的個體化醫療和精準醫療興起的背景下，下一代測序、液質聯用技術、流式細胞技術等已在臨床廣泛應用[1]。這些檢驗項目特異性較高，不適合使用經藥品監管機構批準的標準化、商品化的IVD檢測試劑盒，故以LDT的形式由檢驗機構內部驗證、生產和使用。如果監管缺失，市場上將充斥質量良莠不齊的檢驗產品及項目，對患者的權益造成潛在的風險；如果監管措施不當，又很可能阻礙創新性檢驗項目的開展。為此，借鑒發達國家LDT的指導原則并結合我國國情制訂合適的管理規定，將大大推進國內基因檢測等臨床檢驗新技術的發展。

1 LDT發展現狀與面臨的問題

1.1 發展LDT的意義

目前，體外診斷產品主要有2種途徑服務于患者，即將經過藥品監管部門審批注冊的醫療器械和試劑盒產品提供給醫療機構，并由后者服務于終端消費者的IVD模式，以及由經過認證的實驗室自行研發、驗證、生產并只在實驗室內部使用的LDT模式（見圖1）[2]。

首先，當前已完成的人類基因組計劃使基因組學和分子生物學領域有了巨大進步，將人們帶入“精準醫療”時代。新的檢測方法層出不窮，適應精準醫療和個體化醫療的目的，它們的共有特點為特異性較強，檢測儀器設備復雜，檢測試劑通常需要根據不同需求配制，難以使用標準化固定配方的商品化檢測試劑盒。LDT模式由經過認證的實驗室按需求自行研發及使用檢測方法，具有更大的靈活性，能完成從實驗室到臨床的快速轉化，從而更好地滿足患者的需求。

其次，這些新的檢測項目臨床應用數量相對較少，實驗對象較為局限，難達到臨床性能驗證要求而無法按照傳統的上市監管得到批準，或是體外診斷廠商出于自身的經濟利益考慮不愿投入資金使之商業化，IVD模式無法實施。即使個別資金雄厚的商業化醫學檢驗實驗室達到監管機構上市前審批的要求，也會壟斷該領域的檢測項目，使得臨床醫師與患者失去更多選擇機會，長遠來看對患者反而可能有害。

因此，這些新的檢測項目以LDT模式開始得到應用是發展過程中的必經階段。如果適度放開LDT，將可促進我國醫學檢驗新方法、新技術的應用及發展，進而推動個體化醫學和精準醫學的臨床應用和發展。

1.2 我國LDT發展現狀

盡管國內法規層面仍無對LDT的準確定義、范圍界定及管理規定，但已小范圍展開了試點。早在2013年9月，原國家衛生計生委醫政管理局就批準成立“國家衛生計生委個體化醫學檢測試點單位”（也稱為“LDT試點單位”），首批試點單位包括中國醫科大學第一附屬醫院、中南大學湘雅醫學檢驗所、北京博奧醫學檢驗所3家醫療機構。試點單位承擔國家衛生計生委個體化醫學檢測相關管理辦法及技術指南驗證；對實驗室開發的個體化醫學檢測項目進行驗證、評價及先期試行；在項目、技術或產品的準入、審批、收費、物價審批及推廣應用方面與相關部門溝通，為制訂相關政策提供依據。

除了試點單位開發的檢測項目外，其余醫療機構事實上也在進行LDT的開發。目前國內進行的LDT主要包括3類：1）實驗室通過購買試劑盒原材料如引物、探針、擴增緩沖液、酶等配制自用試劑；2）實驗室購買經過批準的商品試劑，但對試劑盒組分或操作過程進行了變更；3）實驗室購買未經批準的無證商品試劑。幾乎所有的PCR-Sanger測序、PCR-限制性長度片段多態性分析、PCR-質譜和PCR-高通量測序等均應納入LDT范疇進行管理。

1.3 我國LDT發展面臨的問題

國內開展的LDT，無論是數量還是種類都與歐美有很大差距。由于國內對臨床檢驗項目采取了較為嚴格的國家監管和產品審批等限制政策，也無針對LDT的明確法規政策，很多醫院實驗室、第三方實驗室引進或自行研發和開展的高端技術臨床檢測項目，如質譜、色譜、流式細胞儀、熒光顯微鏡、數字PCR儀等，由于采用了國家藥品監督管理局（NMPA）無認證資質的儀器設備和試劑，或是檢驗項目不在國家醫療機構臨床檢驗項目目錄中，因此處于監管的灰色地帶，很多有實力開展LDT的醫療機構更是因合規問題并未真正開展大規模的檢測工作。一些沒有資格出具臨床報告的機構反而以科研的形式繞開監管開展服務。可見，缺失明確的管理規定已導致市場混亂，LDT服務的供給無法滿足臨床診療日趨增長的個體化與精準化需求，在一定程度上由于合規問題扼殺了創新檢驗項目的發展，監管已落后于現實的發展。

2 國內LDT監管法規政策

國務院2000年發布的行政法規《醫療器械監督管理條例》（以下簡稱“條例”）第十條規定，醫療機構根據本單位的臨床需要，可以研制醫療器械，在執業醫師指導下在本單位使用，事實上已在產品層面允許LDT的存在。而2014年修訂及2017年發布的現行版本又刪去了該條，但并未規定不允許自制醫療器械。可見，在法律法規層面上我國的規定仍不清晰，LDT處于“灰色地帶”，亟須進一步修正完善法規。

2016年3月3日，原國家衛生計生委辦公廳《關于臨床檢驗項目管理有關問題的通知》要求醫療機構建立和完善臨床檢驗項目管理制度，對于未列入《醫療機構臨床檢驗項目目錄（2013年版）》，但臨床意義明確、特異性和敏感性較好、價格效益合理的臨床檢驗項目，應當及時論證，以滿足臨床需求；要求醫療機構在引入新的臨床檢驗項目過程中，合理設置審核程序，優化流程，提高效率，便于符合臨床需求的檢驗項目及時得到應用。

盡管目前仍無更具體的說明及更細化的規定，但此通知已釋放了積極的信號，為更多具有明確臨床有效性但目前還未經NMPA批準的新型試劑盒、高端臨床檢驗項目進入臨床開啟綠色通道，標志著我國臨床檢驗行業開始從“產品監管”時代正式步入“服務監管”時代，對有能力進行自建檢驗項目的大中型醫院和第三方醫學實驗室開展LDT有良好的促進作用。

3 國外LDT監管經驗

3.1 美國LDT監管歷史及現狀

在美國，LDT主要由衛生和公眾服務部（HHS）下屬的醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）和食品藥物管理局（FDA），分別依據臨床實驗室改進修正案（CLIA′88）和醫療器械修正案（MDA）共同監管[3]。即雙方分別負責LDT的“放”和“管”，各司其職，并協調配合，歷經長期探索形成了放管結合的高效管理模式[4-5]。

CMS層面，美國早在1967年就頒布實施了首部專門管理臨床實驗室的法案《臨床實驗室改進法案》（CLIA′67），并于 1988 年重新對 CLIA′67 進行了大范圍的修訂，形成了新的實驗室管理法案，即CLIA′88（42 U.S.C.263a）[6]。美國長期對傳統的 LDT 采用醫學檢驗部門自我管理的模式，只要實驗室檢測的準確性和可靠性達到CLIA′88要求即可。根據該法案，自1988年起包括研發LDT的實驗室在內的臨床實驗室的認證和檢查由CMS負責。

FDA層面，美國國會1976年通過了醫療器械修正案（MDA），修正了食品藥品化妝品法案（FD＆CA），建立了人用醫療器械的全面監管體系與框架。其中對醫療器械的定義進行了修正，明確了醫療器械包含IVD試劑。對于醫療器械的定義同等適用于常規醫療器械生產商生產的IVD和實驗室自行生產的IVD，即LDT。但由于最初FDA認為，當時的傳統LDT作為IVD中的一個子集是簡單和低風險的，將其納入Ⅰ類IVD范疇，普遍行使執法自由裁量權，并未對其執行FD＆CA法案及FDA法規中適用于醫療器械的規定。

隨著科技與商業模式的發展，FDA認為，現代LDT的內涵相對于傳統LDT已發生了巨大改變，主要特征包括：使用未合法上市的臨床用組分生產；向非當地群體提供服務并大批量生產；廣泛用于篩查常見疾病而非罕見病；直接用于關鍵的治療決策（如預測藥物響應）；高度復雜（如自動化解釋、多信號裝置、使用復雜算法或軟件生成結果）等。這些特征決定了現代LDT給患者帶來的潛在風險遠高于傳統簡單的LDT，不宜繼續行使執法自由裁量權。同時，FDA認為，CMS根據CLIA′88的監管側重于評估實驗室檢測能力，上市前不進行檢測方法驗證的評估，且上市前后均不評估LDT的臨床有效性，無法確保LDT的安全性和有效性[7]。為此，FDA于2014年10月發布了LDT監管框架指南（草案）[8]（見圖2）。

圖2 美國對LDT的監管歷程

在FDA的LDT監管框架指南（草案）中，將LDT作為IVD的一個子集進行監管，其核心是分級與分期，即將LDT基于風險進行分級，分階段逐步推行管理措施，并對特定類型LDT的特定監管要求執行執法自由裁量權（見表1和表2）。首先，FDA認為與LDT有關的健康風險和所有IVD一樣，因每種診斷試劑的不同而異，所以監管活動應相應地基于風險執行；其次，分階段的執行能緩解立即執行所有適用要求的非預期后果，如潛在的臨床檢測試劑供應短缺。FDA將根據風險分類，優先完成高風險LDT的上市前審查，再逐步推進中、低風險LDT的監管。在進行LDT對患者或消費者構成的風險評估時，FDA考慮的因素包括：1）LDT是否會用于高風險疾病患者群；2）LDT用于疾病篩查還是診斷；3）基于LDT結果進行的臨床決策性質；4）醫師或病理學家是否會有除LDT結果以外的關于患者的信息來幫助進行臨床決策；5）患者可獲得備選的診斷和治療方案；6）錯誤結果的潛在影響；7）與LDT相關的不良事件的數量和類型等。

表1 FDA對LDT分級與分期管理的要求

表2 FDA的LDT監管指南定稿頒布后的監管推進計劃

但FDA推出的LDT監管草案遭到了包括學術團體、行業協會、生物公司、LDT開發商等的質疑與反對。主要理由：FDA不具備監管LDT的法定資格，應將LDT實驗室視為醫療服務供應商而非IVD生產商，阻礙具有重大價值的新檢測項目的開展，并扼殺個體化醫療創新，監管模式不適用于基于下一代測序等技術的基因檢測LDT等[9]。而FDA也一直未頒布定稿指南，并宣布暫不考慮繼續推行原先的LDT監管方案[10]。

3.2 歐盟與日本監管現狀

相較于美國，歐盟與日本都僅對IVD進行注冊批準，而無明確的LDT監管定義及規范。在歐盟，歐洲藥品管理局只負責藥品的集中審評，包括人用藥、獸藥等，不包括IVD。對于IVD，由歐盟制定的體外診斷醫療器械指令98／79／EC[11]（現已發布體外診斷醫療器械法規IVDR EU2017／746，將于2022年5月4日起強制實行）作為歐盟成員國IVD監管最低要求，設定了最低安全、質量和性能標準。各成員國監管部門根據指令要求進行具體評價審批，一旦通過一個國家的批準，則全歐盟成員國均可通行。但LDT不受體外診斷醫療器械指令監管，各成員國對于LDT的監管不一，市場比較混亂。而在日本，IVD由日本藥品醫療器械局（PMDA）根據日本藥品與醫療器械法（2014年由原有藥事法修訂而來）進行監管，也未將LDT納入管理，許多醫學檢驗部門研發的設備和試劑未經審批已在臨床應用[12]。

4 管理對策思考和建議

4.1 明確LDT的定義及范圍

應盡快出臺針對LDT的管理規定，厘清LDT的定義、范圍，為監管的進一步開展打好基礎。建議國內LDT綜合參照美國FDA、臨床病理學會及臨床實驗室改進咨詢委員會的指南，定義為在單個實驗室內設計、生產和使用的，采用生物化學、細胞遺傳學、分子生物學等試驗方法，以診斷為目的，分析DNA、RNA、線粒體、蛋白組和代謝組疾病等生物標志物的體外診斷檢驗項目。LDT項目中使用的儀器、設備或檢測試劑盒未獲得食品藥品監督管理部門的醫療器械注冊證書。LDT項目應有明確的臨床適用范圍和預期用途，在疾病的預防、診斷、治療監測、預后觀察或健康狀態評價，以及遺傳性疾病的預測過程中進行體外檢測，特異性和敏感性較好，價格效益合理。確定LDT的概念后，目前一些實驗室進行的處于灰色地帶的檢驗項目將根據定義被納入LDT管理范疇，而不具備LDT資質的實驗室將無法繼續開展相應檢測項目。

4.2 實施LDT實驗室的準入管理

應參照美國的CLIA認證模式，對開展LDT的實驗室實行準入管理，獲得資質的實驗室可自主進行LDT。LDT本質上是實驗室提供的檢驗服務項目而非單一IVD，參照CLIA認證模式對實驗室進行嚴格的認證是較為合適的監管方式。考慮到實驗室認證需耗費大量資源，起步階段建議利用現存的國際通行評價體系進行準入管理，如通過CLIA認證、CAP認證或ISO15189認證的三甲醫院檢驗部門或第三方獨立檢驗實驗室可直接開展LDT。監管能力提升后可逐步過渡至國內第三方認證或監管部門直接認證。實驗室通過LDT認證意味著不僅是其使用的某個體外診斷試劑的單一產品，而是整個實驗室從研制、檢測到結果解釋的全過程體系都經過充分、嚴格的性能驗證和評估，有能力開展自建檢測項目，自行開發生產的檢驗器材也不需要再通過藥品監管機構的注冊。同時也應借鑒FDA基于風險管理的分級與分期監管方法，探索LDT實驗室檢驗項目的風險評估與風險控制，根據風險高低采取不同的準入管理及風險防控措施，使監管更加合理。

4.3 建立LDT的質量管理規范

除了將準入管理作為事前管理外，還應加強事中事后管理，避免“一次性監管”。為此，應當建立LDT實驗室質量管理規范，內容涵蓋實驗室環境（完全相互獨立且合理的分區、空氣流向及壓差設計、設備配置標準等）、物料控制（主要原材料如引物、探針、校準品等的選擇與來源、制備過程、質量標準等相關研究資料）、文件控制（從標本采集、核酸擴增、分析檢測到結果解釋全流程規范的標準操作文件和記錄）、分析性能評估（側重于檢測技術的準確性及可靠性，包括準確度、重復性／精密度、線性范圍／檢測范圍、分析靈敏度、分析特異性等指標）、臨床性能驗證（側重于檢測方法針對臨床樣品的靈敏度及特異性評價）等。監管部門應制訂適當的室間質量評價標準與方法，對室間質量評價不合格的實驗室應取消其資格，最終實現對LDT實驗室的常態化監管。