中國人群HLA-B*27基因亞型與強直性脊柱炎的相關性研究

劉持翔（通信作者），劉冬冬 ，黃常健

1 南方醫科大學南方醫院輸血科 （廣東廣州 510515）；2 廣東省中醫院（廣州中醫藥大學第二附屬醫院）輸血科 （廣東廣州 510120）；3 廣東省中醫院（廣州中醫藥大學第二附屬醫院）二沙島分院檢驗科 （廣東廣州 510120）；4 佛岡縣婦幼保健計劃生育服務中心檢驗科 （廣東清遠 511600）

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種免疫介導的關節炎癥，包括反應性關節炎，銀屑病性關節炎和炎癥腸病性關節炎，主要累及中軸骨并引起骨盆結構改變和功能障礙，組織病理學表現為肌腱炎、骨軟骨炎及異常骨質增生，嚴重影響患者生命質量[1-3]。我國AS發病率約0.3%。AS發病可能與遺傳、免疫、微生物和環境等多種因素有關[4-8]。AS的易感性主要歸因于遺傳因素，其中主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ類分子與AS關系最為密切[9]。根據雙胞胎再現風險分析，AS遺傳度為90%～97%[10-12]。英國科學家Brewerton等[13]1973年首次報道了人類白細胞抗原B27（human leucocyte antigen B27，HLAB27）與AS的相關性。盡管只有1%～5%的HLA-B*27基因攜帶者最終發展為AS，但90%～95%的AS患者HLA-B27為陽性，且AS患者HLA-B27表達水平高于HLA-B*27健康攜帶者[12,14-15]。由于AS發病隱匿，早期表現不典型，到出現影像學檢查所見的炎癥變化時，可能已經錯過最佳治療時機。故對AS進行早期診斷具有重大的意義。在全世界范圍內，AS的分布因種族和地區而有所不同[16-17]。根據與AS發病的關系，HLA-B*27亞型可分為“致病”亞型、“保護”亞型和不確定亞型。因此，不同的HLA-B*27亞型意味著不同的臨床決策和結局。然而，HLA-B*27亞型至今未被納入AS的診斷標準。現對近年來我國AS與HLA-B*27基因亞型的相關性研究進展進行綜述。

1 HLA-B*27基因多態性

HLA-B27抗原具有高度的遺傳多態性，擁有至少105個亞型[18]，其中B*2705亞型被認為是其他亞型的“祖先”，各亞型之間的差別主要表現在第2和第3外顯子的個別堿基序列[19]。目前利用序列特異性聚合酶鏈 反 應（polymerase chain reaction with sequence specific primers，PCR-SSP）技術能夠對大多數HLA-B*27基因的常見亞型進行高分辨檢測[20]。國內外檢測數據初步表明，B*2704、B*2705、B*2702、B*2707、B*2708、B*2710、B*2714、B*2715和B*2719亞型等與AS 正相關，為“致病”亞型；B*2706和B*2709亞型與AS負相關，為“保護”亞型；B*2703亞型則存在一定的爭議[5,21-22]。除HLA-B*27之外，B*14、B*38、B*39、B*40、B*52、B*1302、B*4001、B*4002、B*4701、B*5101等為“風險性等位基因”，對AS也有很大貢獻；而B*0702和B*5701等則為“保護性等位基因”[9,23]。HLA-B*2705亞型被認為是其他亞型的“祖先”，且該亞型進一步分為HLA-B*27052、HLA-B*27053和HLA-B*27054[19]。有趣的是，我國北方人群中極少數AS患者為B*2704/ B*2706雜合子[24]。

2 中國不同地區AS患者HLA-B*27基因亞型的關系

如表1所示，我國多個地區研究數據表明不同地區AS患者HLA-B*27基因亞型分布存在差異[7]。新疆地區維吾爾族AS患者HLA-B*2705亞型頻率明顯高于本地漢族人群，并高于除山東地區外的其他地區漢族AS患者人群；同時，新疆地區維吾爾族AS患者HLA-B*2704亞型頻率明顯低于本地區漢族和其他地區。表1數據表明，我國AS患者HLA-B*27基因亞型呈規律性分布：從地理空間上看，HLA-B*2704亞型由北向南呈遞增趨勢，而HLA-B*2705亞型則呈遞減趨勢。同時，可以看出中國不同地區AS患者HLA-B*27基因均以B*2704和 B*2705兩種亞型為主。中國AS患者人群與陽性對照組（健康體檢HLA-B*27基因攜帶者）HLA-B*27基因亞型分布差異無明顯差異，亦提示HLA-B*27基因亞型并非AS的直接病因[25-26]。B*2704和 B*2705兩種亞型與中國人群AS的關聯程度比較，B*2704亞型較B*2705強[27-28]。我國臺灣地區的研究也同時表明，AS與B*2704亞型的相關性也比其他亞型更強[29]。可見，B*2704亞型是與我國AS相關聯的“優勢亞型”。有關少數民族及其所在地區AS患者HLA-B*27基因亞型分布的報道較為少見。

表1 中國不同地區AS患者HLA-B*27基因常見亞型分布情況[例（%）]

3 小結與展望

在世界范圍內，HLA-B*27基因攜帶率較高的地區，AS發病率也較高。HLA-B*27基因亞型在不同地區、民族和人種之間的分布差異可能與人口遷徙有關[34]。然而，西非地區HLA-B*27基因攜帶率與歐洲人群相當，但罕見AS，提示AS的發病可能與環境有關。通過對我國近年的研究進行總結，發現我國AS患者HLA-B*27亞型以B*2704和B*2705為主。以上提示我國不同地區的AS發病機制可能具有共同的遺傳學基礎，但地區間亞型構成比的顯著差別提示風險變異（即亞型）具有一定的地域或民族特異性。這些變異性可能來自人群本身、自然選擇的結果、遺傳漂變、隨機突變，也不能完全排除由于檢測方法學的局限性導致的假象[37]。

根據1984年修訂的“紐約標準”[38]，診斷AS主要依賴臨床癥狀和影像學檢查結果。成年AS患者臨床表現和影像學檢查結果相對典型，臨床上不難診斷。對于部分有慢性背痛癥狀的青少年患者，尤其是缺乏足夠的影像學證據時，臨床上難以診斷。而1984年修訂的紐約標準未將HLA-B*27基因納入診斷指標。AS致殘率較高，因此早期診斷和早期干預非常重要。研究表明HLA-B*2702、HLA-B*2705、HLA-B*1302、HLA-B*4001～02、HLA-B*4701和 HLA-B*5101等亞型增加AS發病風險，而HLA-B*0702和HLA-B*5701亞型降低AS發病風險[39]。故對HLA-B*27基因或其B27抗原的檢測，能夠為臨床提供極為重要的信息。然而由于HLA-B*27基因多態性復雜，對臨床上疑似AS的患者，僅采用流式細胞術檢測HLA-B27抗原或進行HLA-B*27基因低分辨檢測難以滿足臨床診斷的需要，甚至可能誤導臨床決策。對臨床癥狀不典型的成年患者和可疑青少年AS患者進行HLA-B*27基因亞型檢測，特別是針對B*2704、B*2705、B*2706、B*2709等亞型進行檢測，顯得尤其重要。進行HLA-B*27基因亞型檢測并結合臨床綜合診治AS，對不同地區、不同民族具有不同的臨床指導意義。2009年國際評估強直性脊柱炎工作組（Asessment in Ankylosing Spondylitis International Society，ASAS）將HLA-B27陽性作為診斷標準之一，但未區分亞型[40-41]。分析原因可能為，各中心納入病例數量有限，隨機對照質量不高，缺乏多中心、大樣本量、隨機對照研究數據。我們認為通過全基因組關聯（genome-wide association，GWA）分析方法，了解全國不同地區、不同民族AS患者HLA-B*27基因亞型組成或建立國家疾病基因數據庫或能夠為闡明HLA-B*27基因亞型在AS發病過程中的作用提供更多信息[42]。隨著生物信息學和生物技術的進步， AS將作為一種疾病模型為探索其他遺傳性疾病和自身免疫性疾病發病機制提供思路。