麻醉鎮痛管理在實驗豬開胸心梗造模手術中的研究進展

陳哲璇，葉永才，譚偉江，李 想，劉曉霖，楊豐華*，張良清*

(1. 廣東醫科大學附屬醫院麻醉科，廣東湛江 524001；2.廣東省實驗動物監測所，廣東省實驗動物重點實驗室，廣州 510633)

豬開胸結扎左冠狀動脈形成心梗模型常被用于模擬人心肌梗死的發生發展過程[1-5]。豬的開胸心梗手術和人的胸腔手術過程一樣具有切皮、分離肌肉血管、鋸開胸骨、器官定位等復雜的操作過程，需要聯合使用麻醉和鎮痛藥物來保障手術的順利進行。

麻醉鎮痛管理是指圍手術期間維持和調控手術對象的生理功能或生命體征在可接受的范圍[6]。豬開胸手術圍手術期的麻醉鎮痛管理主要包括術前健康評估、術中管理以及術后鎮痛護理，其中術中管理尤為重要。合理的術中管理能使手術對象處于良好的麻醉鎮痛狀態，為術者提供符合手術要求的肌松狀態同時還能維持手術對象生理環境的相對穩定。目前對豬心梗造模手術麻醉鎮痛管理采用的藥物方案意見不一，仍處于多分歧階段。豬心梗手術中多采用靜吸復合麻醉[7]，并伴隨其他類藥物的輔助。其中麻醉誘導采用靜脈麻醉藥，常用的鎮痛藥物有氯胺酮和阿片類受體激動劑如芬太尼，鎮靜藥物有苯二氮卓類如咪達唑侖，肌松藥物有泮庫溴銨，麻醉維持采用吸入麻醉藥如異氟烷和七氟醚[8-9]。因此豬心梗建模過程中合理的麻醉鎮痛管理十分重要，但現有文獻卻缺乏對豬開胸手術過程中麻醉鎮痛管理的探討。本文綜述豬手術麻醉用藥、麻醉手段、麻醉監測評估、麻醉常見危機以及術前術后的麻醉管理,為提高豬心臟疾病模型的質量和規范豬開胸手術提供一些建議。

1 麻醉鎮痛藥物的選用和劑量

人經開胸手術中的切皮、胸骨鋸開、開胸期間都需要麻醉鎮痛藥來維持，麻醉鎮痛藥物的使用能使手術對象處于良好的鎮痛狀態并保持生理環境的相對穩定同時也能夠給術者提供符合手術的肌松狀態，從而保障手術的順利進行[6]。但由于動物缺乏主動表達疼痛的能力，研究者需從動物的福利倫理角度，對手術類型區域，預期手術持續時間和難度做出評估并選擇適當的麻醉藥物。麻醉鎮痛藥物主要分為鎮靜、鎮痛以及肌肉松弛藥[6]。麻醉藥物作用、適用范圍和劑量詳細見表1。

表1 麻醉藥作用、適用范圍及劑量范圍Table 1 Effect, scope of application and dose range of some commonly used anesthetics

說明：(+)臨床常規使用；(-)臨床不常規使用[20]；①麻醉誘導，②麻醉維持。

Note.(+) clinical routine use; (-) clinical unconventional use[20]; ① anesthesia induction，② anesthesia maintenance.

豬麻醉藥物的使用劑量在不同文獻中存在明顯差異，如氯胺酮的劑量從15 mg/kg到33 mg/kg[9-10]，而一些文獻卻以總劑量計算[13]。雖然這些報道中均顯示有效，但這些劑量是否效果最優不得而知。在造模的實踐中最常采取的方案為麻醉誘導氯胺酮(10～15 mg/kg)、硫戊巴比妥(10 mg/kg)，然后行氣管插管，肌注泮庫溴銨0.3 mg/kg，麻醉維持給予1%～2%異氟烷進行吸入麻醉[21]，該方案除了保證合適麻醉深度外，還較好調控了生理平衡狀態以及減少對正常機體的干擾，將生理、病理狀態調至最佳，降低機體術中和麻醉的風險。因此，實驗過程中對該方案的應用，取得理想的效果。此方案利用藥物對機體重要器官以及血流動力學的重要影響考慮中如下：在心臟手術的麻醉上有血流動力學要求的限制，包括心率的控制、冠狀動脈灌注壓的維持、心肌氧供需平衡的保證和對左室功能的影響[22]。在豬的麻醉鎮痛的藥物選擇中，在鎮靜方面選擇對冠狀動脈血流自主調節功能影響小的藥物如咪達唑侖，在鎮痛方面選擇對心臟具有保護作用且使血流動力學穩定的阿片類藥物，并且在誘導麻醉中避免使用能降低血壓、具有心肌抑制作用的藥物如丙泊酚等[22]。該方案操作簡單、方便，逐漸成為研究人員對豬開胸心梗麻醉用藥研究的理想方案，但因國內外豬品種、基因等內在因素、麻醉使用藥物劑量以及手術操作等人為因素的不同，限制了豬開胸心梗手術麻醉鎮痛管理的發展。麻醉鎮痛管理的發展在豬造模中，對藥物的選用以及劑量的應用目前仍停留在初始階段，研究者可以對以上用藥原則加以重視，并引入動物造模的實踐中。

2 麻醉手段

豬心梗手術中常用維持麻醉手段為吸入、靜脈麻醉以及復合麻醉。吸入麻醉因其心血管影響比較小、操作簡單、安全，是維持麻醉的最常規手段，其中常用的吸入麻醉藥是1%～2%異氟烷。吸入麻醉起效比較快，通過調節濃度可快速達到需要的麻醉濃度，但單用該吸入麻醉投資大、陣痛不足、對應激反應的抑制不足等因素限制了該方式的成功率，需要多加摸索改進。吸入麻醉通過氣管插管實現，插管前使用鎮痛、催眠藥物先行誘導麻醉，以起到保定動物、避免嘔吐的作用。豬的氣管插管難點在于其氣管結構比較復雜，口腔到聲門的距離比較長[19]，甲狀軟骨和環狀軟骨間呈現鈍角、連接處環甲膜比較薄，并且插管應激可導致聲門移動和縮小[23]。為保證插管順利建議插管時常取較易顯露聲門的俯臥位[8]，插管深度以第一氣管環至氣管支氣管之間為限，一般為第一氣管環以下5 cm[12]。靜脈麻醉也是常規維持麻醉手段之一，其藥物包括丙泊酚、鹽酸琥珀膽堿和咪達唑侖等，該藥物以及麻醉方式在豬造模中能很好降低豬的應激反應以及術后并發癥如煩躁、興奮等，取得較好的效果。見于報道的的藥物和劑量包括8 mg/(kg·h)丙泊酚、1.5 mg/(kg·h)鹽酸琥珀膽堿和0.1 mg/(kg·h)咪達唑侖維持麻醉[2]，芬太尼20 μg/kg和0.1 mg/kg潘可羅寧(泮庫溴銨)[16]均適合使用靜脈輸注來維持全身麻醉。靜脈麻醉因為給藥方便，并且適用于大多麻醉鎮痛藥，也常用于全身麻醉的維持。以前大部分研究者熱衷于采用靜脈麻醉來維持麻醉。然而目前見于學者認為維持麻醉使用復合麻醉效果更佳，復合麻醉可大量減少細胞自由基的釋放、鈣離子內流以及血清中炎性介質的釋放，減輕心肌的損傷，降低心肌細胞的凋亡[24]。復合麻醉可充分利用各種麻醉藥物和麻醉技術的特點，減少每種藥物劑量和副作用，最大限度地維持生理功能的穩定，提高麻醉的安全性以及減少術后并發癥的發生。總體上在豬造模實踐中維持麻醉的手段仍有較大分歧，這阻礙了麻醉鎮痛管理的發展，在豬開胸心梗手術中維持麻醉手段的應用上需要繼續加以摸索。

3 麻醉監測的深度評估

維持必要的麻醉深度與生理功能的穩定是術中生命體征維護及管理的關鍵要點，這很大程度依賴于麻醉深度的監測來進行判斷。動物麻醉中傳統上只進行生命體征監測，包括脈搏、血氧飽和度，心電圖，血壓和體溫[18]，這些指標隨著造模規范化的要求和技術發展的支撐均已獲得較好的執行。麻醉監測的重心已轉向對麻醉深度的評估，以達到有利麻醉藥物有效發揮，確保手術對象圍術期安全與預后。比較深入系統的是Kaiser等的觀點，其將豬麻醉深度評估分為四個階段[25]，核心內容是根據心血管系統(心率和血壓)、眼征(眼球位置、角膜、眼瞼反射和流淚)、呼吸系統(呼吸頻率)、骨骼肌(踏板撤退和頜骨張力)反應等進行麻醉深度評估，維持術中合適的麻醉深度。表2歸納了目前文獻報道使用的麻醉深度的評估內容和指標。豬開胸心梗手術是一個切皮、分離肌肉血管、鋸開胸骨、心臟定位、結扎冠狀動脈前降支制造心肌梗死模型復雜的操作過程，在該造模實踐中最常采用監測心率、血壓、體溫、左室舒張末期容積以及動脈血氧含量等指標，以上指標監測簡單、易行，讓該造模實踐中的難度大大降低，取得較高的可行性。見于報道的監測麻醉深度多采取全身麻醉方法維持術中生命征穩定，術中可通過降低心率(60～90次/分)、維持正常血壓(基礎值±20%)、維持正常左室舒張末期容積、提供充足的動脈血氧含量(SpO2≥95%)和維持正常體溫(38℃～40℃)等措施來平衡心肌氧耗和心肌氧供以減輕術中心臟負擔[22]。豬開胸心梗術中麻醉深度的評估與生命體征穩定性的維持密切相關。因此，建議研究者可從心率、血壓、體溫等指標的監測來評估麻醉深度。在豬造模的實踐中，以上指標所反饋出的信息在維持合適的麻醉深度來保證圍術期血流動力學的穩定以及選用適當的麻醉藥物來干預調節尤為重要，如下：麻醉過深時，生命體征減弱，心率和呼吸減慢、血壓和體溫下降，嚴重者可出現呼吸停止，瞳孔散大，血壓劇降至循環衰竭；麻醉過淺時，表現為興奮躁動、心率和呼吸急促及其他神經反射活動增強(出汗增多、淚液分泌增加、分泌物增多)等[12]。在全身麻醉術中若出現由于疼痛或麻醉深度不足引起的心動過速(>90次/分)及高血壓(血壓升高幅度>20%基礎值)，可單次經靜脈給予麻醉藥物(芬太尼)及給予吸入麻醉藥(異氟烷)來加深麻醉，并酌情使用β受體阻滯劑(美托洛爾)來降低心率，但應避免使用氯胺酮(可產生擬交感神經興奮作用，導致心率、血壓升高)；若出現低血壓(血壓降低幅度>20%基礎值)，則需要減淺麻醉深度，可通過調整術中維持麻醉藥量(如吸入麻醉藥異氟烷調至1%～2%)及重復靜脈給予α1受體興奮劑(去氧腎上腺素)來實現[12]。若低血壓持續發生，可持續輸注去氧腎上腺素。麻醉監測的深度評估有利于及時發現術中異常的指標，通過這些指標的反饋，選擇適當的麻醉藥物以及調整用量來維持合適的麻醉深度來保證圍手術期血流動力學的穩定有利于手術的成功進行，這能有效的提高建模的成功性。

4 麻醉最常見的危機情況

4.1 “呼吸對抗”現象

臨床上，當手術對象呼吸與呼吸機不同步，表現為明顯氣促，血氧飽和度下降等缺氧表現，稱為“人機對抗”。有學者研究表示：臨床上出現“對抗”現象主要與氣道堵塞或氣道分泌物過多，潮氣量不足，單肺通氣，氣胸，支氣管痙攣，特殊疾患有關[38]。曾在豬造模過程中也有類似的呼吸對抗，和上述癥狀較為相似，出現氣促、血氧飽和度下降等現象，實驗中參考了人臨床上的措施，包括：術前禁食[19]、麻醉前設置恰當的呼吸通氣參數[29]和檢查呼吸機和導管有無漏氣，檢查吸入氧濃度、心率、血壓、脈搏血氧飽和度，解除阻塞部位[8, 38]，使用抑制腺體分泌的藥物[11, 15]等，實驗過程中較大的降低了術中“呼吸對抗”現象。然而少有學者在動物造模中提出“呼吸對抗”現象的概念，目前處于初始階段。所以，研究者可以在動物造模中參考人臨床上的措施具有重要的參考意義。

表2 麻醉深度評估指標Table 2 Assessment indicators for measuring the anesthesia depth

4.2 心律失常和搶救

豬在造模中進行冠脈結扎，形成心肌梗死后，部分實驗中心電圖顯示室速或室顫，最終猝死。之前有研究顯示缺血后5 min、10 min出現的室性心動過速和心率>160 bpm或<60 bpm等為室顫先兆事件[39]。另有學者在此基礎上認為室顫、脈搏室性心動過速有效的搶救方法是電除顫輔助心肺復蘇[40]，胺碘酮(300 mg/h)[34]可作為輔助用藥，室顫時使用雙相除顫器20～30 J進行非同步電擊，若給予2～3次電除顫加心肺復蘇及腎上腺素之后仍然是室顫/無脈室速，應考慮給予抗心律失常藥物如胺碘酮1 mg/kg[35]。室顫經處理恢復后可使用藥物維持復蘇后的血壓在100 mmHg和冠狀動脈灌注壓>20 mmHg[41]，當時豬在造模中出現室顫時按以上搶救措施處理后，提高了豬術后24 h的存活率。該模型詮釋了出現心律失常現象時，為搶救的準備提供了重要的方向。

5 術前及術后麻醉管理

5.1 麻醉前動物健康評估和動物準備

動物健康問題直接關系到手術的成敗。雖然研究文獻大多都提及實驗豬已獲得健康合格證明[1-2, 4, 42]，但此類許可證和健康合格證明不足以作為麻醉術前健康評估的依據。也有個別學者提出動物麻醉前必須再次檢查健康狀況，但是沒有闡述評估指標和評估方法[25]。有在人開胸手術術前健康評估涉及了心肺、肝腎功能及電解質等[22]，但在大動物開胸手術的術前健康評估缺乏相關文獻報道。曾在豬造模中參考了人的麻醉術前健康檢查指標和方法，通過超聲心動圖和靜息心電圖監測心功能、利用動脈血氣檢測肺功能、利用血生化檢測電解質平衡[22]等，從而在多方面獲得了綜合評估實驗動物健康的指標，完整、全面、正確的對實驗動物進行了健康評估，減低了手術失敗風險和增加表型一致性。相信該模型的建立將為進行完善的麻醉前健康評估提供了重要的線索。

5.2 術前動物、麻醉物品準備

術前動物準備直接關系到麻醉效果，主要目的是避免嘔吐堵塞氣道，以及保證電解質的平衡。有動物研究項目指出術前禁食12 h，禁飲4 h[19]是有效的程序。

之前見于學者提出：一般需要準備的物品如下(1)氣道設備：通氣道、喉鏡、氣管導管、麻醉回路等；(2)維持體溫設備：加熱毯，覆蓋巾等(3)監測設備:血壓、脈搏血氧飽和度、心電圖和體溫等[18，43]，這為實驗人員對麻醉物品的準備提供了重要的參考意義。術前麻醉物品的準備是保障手術成功的關鍵，需要對術中所需要的設備進行全面檢查、準備，確保手術的正常、快速運行。

5.3 術后動物護理

術后動物護理主要指抗炎和疼痛管理。有效的術后管理已被證明是加快心臟手術術后恢復的重要因素[44]。有研究指出豬心梗手術后有效的抗炎疼痛管理措施可包括輸注抗生素和抗心律失常藥物及止痛藥治療[45]。給藥方式可通過輸注[45]，肌內[9]注射方式。在豬造模中參考了以上術后護理手段，直觀的減少了疼痛、心律失常等術后并發癥的發生，然而部分造模中在術后護理期間，除了抗炎鎮痛，并未在采食、飲水、行為、傷口愈合情況等方面評估動物的健康狀況，導致術后恢復情況不理想，這體現了有效的術后護理手段的重要性，為以后豬開胸心梗手術模型的建立起關鍵作用。

6 研究展望

綜上所述，豬心肌梗死手術圍手術期麻醉管鎮痛管理具有多樣性、不統一性的特點。麻醉鎮痛管理在豬手術建模的過程中十分重要，值得深入探討。麻醉是動物倫理福利的要求，應當強化建立手術麻醉鎮痛管理。根據麻醉鎮痛管理相關要點，就豬開胸手術過程中麻醉鎮痛管理的研究進展要點進行歸納總結如下：(1)藥物適用性和使用劑量按照器官特異性的原則；(2)麻醉手段誘導階段以靜脈麻醉為主，維持階段以吸入麻醉為主；(3)麻醉監測的深度評估以調整麻醉藥物劑量和酌情給予血管活性藥物來維持術中生命征平穩；(4)麻醉前的合理禁食、抑制腺體分泌和維持呼吸管道通暢以減輕 “呼吸對抗”情況，常見的心律失常類型室顫的搶救方法以電除顫輔助心肺復蘇為主，必要時給予抗心律失常藥物如胺碘酮；(5)術前禁食、麻醉物品的準備和術后的鎮痛抗炎管理是保障手術成功的關鍵，其中術后的鎮痛抗炎管理可為輸注抗生素和抗心律失常藥物及止痛藥。術前動物健康評估有利于減低手術失敗風險，應當增加功能指標的測評，制定術中程序與執行，其中建立麻醉深度測評的方法指標是減少手術死亡的關鍵，術后評估有利于提高手術造模技術與實驗數據質量。然而由于豬是一個復雜的機體，如何建立有效的麻醉鎮痛管理，需要繼續加以摸索。相信完善的豬開胸手術模型將推動麻醉鎮痛管理方向的發展，為動物倫理謀取更大的福利。