頸動脈超聲造影評價益氣通絡(luò)方治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并頸動脈不穩(wěn)定斑塊的臨床研究

王 骕，董耀榮，沈 睿，馮其茂

心腦血管疾病的高病死率和高致殘率毋庸置疑，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)斑塊、不穩(wěn)定斑塊破裂出血和繼發(fā)血栓形成是心腦血管事件重要的病理基礎(chǔ)[1]。及早識別、治療不穩(wěn)定斑塊對預(yù)防不良心腦血管事件的發(fā)生具有極其重要的意義。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，AS是以脂質(zhì)代謝紊亂為基礎(chǔ)的一種炎性、增殖性疾病，他汀類藥物可降脂、抗炎、抗氧化應(yīng)激和改善血管內(nèi)皮功能，在AS相關(guān)心腦血管疾病防治中明顯降低心腦血管事件的發(fā)生[2]。同時，他汀類藥物的長期使用可產(chǎn)生肌損傷、肝腎損害等不良反應(yīng)，尤其在大劑量使用病人及中老年病人中表現(xiàn)明顯[3]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹、真心痛、厥心痛”范疇，中醫(yī)學(xué)雖無頸動脈粥樣硬化病名，據(jù)其臨床多表現(xiàn)為頭暈、頭痛、失眠健忘、思維遲鈍、肢體麻木、活動無力、言語不清等癥狀，故多歸屬于“眩暈”“頭痛”“癡呆”“中風(fēng)”等范疇。本課題組依據(jù)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并頸動脈不穩(wěn)定斑塊的復(fù)雜發(fā)病機制特點，基于其“心腎氣血、脈絡(luò)痰瘀”等復(fù)雜病機要素及諸法并施、“組和而治”的臨床思維，凝練出益氣通絡(luò)方，以達補氣益腎、化痰散結(jié)、行氣寬胸、活血通絡(luò)之功。前期研究證實，益氣通絡(luò)方在治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病方面已經(jīng)取得了較好的療效。超聲造影(CEUS)對于檢測活體頸動脈斑塊內(nèi)的新生血管有很高的敏感性，而且具有定量評價的功能[4]。超聲造影評價頸動脈粥樣斑塊擁有實時成像、操作相對簡便、無輻射等優(yōu)點，可相對客觀地評價頸動脈粥樣斑塊內(nèi)新生血管。本研究旨在采用超聲造影技術(shù)評價益氣通絡(luò)方干預(yù)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并頸動脈不穩(wěn)定斑塊的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年9月—2017年9月在上海市中醫(yī)醫(yī)院就診的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并頸動脈粥樣硬化斑塊的病人60例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010年《冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]；中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]。納入經(jīng)冠狀動脈造影或冠狀動脈CT確診為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；頸動脈超聲檢測有斑塊，頸總動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)≥1.0 mm，斑塊回聲以低回聲(低于周圍血管外膜，無聲影)、混合回聲(斑塊內(nèi)可見低回聲區(qū)、高回聲區(qū)及無回聲區(qū))為主的不穩(wěn)定斑塊；中醫(yī)辨證分型為氣虛痰瘀證；年齡18～80歲；自愿接受臨床試驗并簽署知情同意書。排除年齡在18歲以下或80歲以上者；合并急性腦出血、嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、急性冠脈綜合征(ACS)、酮癥酸中毒病人和患有自身免疫性疾病以及長期吸煙史病人。將病人分為治療組32例和對照組28例。所有受試者(編號1～60)按隨機數(shù)字表法進行分組，從隨機數(shù)字表任一行開始，按序查找，凡小于或等于60的數(shù)標(biāo)記，查夠32個數(shù)；將與這32個數(shù)對應(yīng)編號病人列為一組，余下病人查夠28個數(shù)，將與這28個數(shù)對應(yīng)編號病人列為一組(查表中重復(fù)數(shù)字舍去)。治療組年齡(67.50±9.46)歲，病程(3.32±1.46)年；對照組年齡(69.50±8.43)歲，病程(2.69±1.23)年。兩組性別、年齡、病程等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療組2例病人因失去聯(lián)絡(luò)和不配合試驗相關(guān)檢查而視為脫落病例。兩組一般資料比較詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

注：ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB為血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑；CCB為鈣離子拮抗劑

1.2 治療及檢測方法

1.2.1 給藥方法 對照組予西藥常規(guī)治療，適當(dāng)休息，戒煙，低鹽、低脂飲食，減輕精神負擔(dān)，教育指導(dǎo)，基礎(chǔ)藥物治療采用《冠心病診斷與治療指南》[8]所推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，包括但不限于抗血小板類藥物、降血壓類藥物、硝酸酯類藥物、他汀類藥物等。降脂藥物規(guī)定為可定5～10 mg或阿托伐他汀鈣(立普妥)20～40 mg口服，每晚1次。治療組在對照組的基礎(chǔ)上加服益氣通絡(luò)方(免煎顆粒劑，廣東一方制藥公司)，每日1劑，開水沖泡300 mL，早晚各1次150 mL溫服，組方：黃芪30 g，桃仁15 g，川芎12 g，土鱉蟲12 g，三棱15 g，桂枝12 g，枳殼12 g，生蒲黃15 g，生牡蠣30 g，半夏9 g，夏枯草12 g，瓜蔞15 g，薤白15 g，鹿角片9 g，淫羊藿20 g，熟地15 g。兩組療程均為6個月，治療組及對照組禁止使用與本病治療相關(guān)的其他中藥制劑。

1.2.2 超聲檢測 采用意大利百勝公司生產(chǎn)的MyLab twice型彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭，探頭頻率3～8 MHz。病人呈仰臥位，頸部肌肉自然放松，頭輕微偏對側(cè)，充分暴露頸部檢查區(qū)域。常規(guī)超聲多切面觀察并記錄頸動脈IMT、斑塊長徑、最厚徑、表面形態(tài)及內(nèi)部回聲情況。

1.2.3 頸動脈超聲造影方法 病人取仰臥位，頭部略向?qū)?cè)傾斜，充分暴露頸部。沿頸動脈由下向上進行縱向和橫向掃查，右側(cè)從頭臂干分叉處，左側(cè)自主動脈弓起始處開始，觀察雙側(cè)頸總動脈體部、分叉處、頸內(nèi)動脈及頸外動脈顱外段，記錄斑塊大小、數(shù)目、部位及回聲強度。在清晰顯示斑塊二維圖像后，進行局部放大，進入隨機內(nèi)置實時造影匹配成像技術(shù)(CnTI)造影模式。囑病人平靜呼吸，選用20G注射針于病人肘靜脈內(nèi)快速注入造影劑注射用六氟化硫微泡1.2 mL，尾注0.9%氯化鈉注射液5 mL沖管，對比造影劑增強斑塊內(nèi)滋養(yǎng)血管的回波信號，觀察斑塊內(nèi)新生血管的強化和消退情況，持續(xù)觀察3 min，并同步動態(tài)記錄造影過程圖像于超聲儀器硬盤中。采用聲學(xué)定量分析軟件(SonoLiver)對圖像進行分析，獲得的數(shù)據(jù)主要包括頸動脈斑塊病灶內(nèi)新生血管的超聲造影上升時間(rise time，RT)、平均渡越時間(mean transit time，mTT)及峰值強度(maximum intensity，iMAX)，輸出DVP曲線圖。如病人雙側(cè)頸動脈均接受超聲造影檢查，兩次造影之間至少間隔15 min。檢查結(jié)束后再對動態(tài)圖像進行分析。

1.2.4 血脂檢測 分別于治療前及治療后6個月進行血脂檢測。抽血前3 d禁高脂飲食，禁食12 h后抽取靜脈血，測定低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后頸動脈IMT、斑塊面積比較 治療前兩組頸動脈IMT值及斑塊面積比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組IMT值較治療前及對照組下降(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.2 兩組治療前后iMAX、RT、mTT比較 治療前后兩組mTT值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后治療組iMAX值較治療前下降(P<0.05)，RT值較治療前上升(P<0.05)。治療后兩組iMAX、RT比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3、圖1。

表3 兩組治療前后iMAX、RT、mTT比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與治療組治療后比較，2)P<0.05

A為治療前，B為治療后，箭頭所示斑塊基底部增強幅度顯著降低

2.3 兩組治療前后血脂水平比較 治療前兩組LDL-C、HDL-C、TC、TG比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組LDL-C、TC、TG較治療前均下降(P<0.05)，HDL-C較治療前升高(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血脂水平比較(±s) mmol/L

與本組治療前比較，1)P<0.05

3 討 論

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是由于冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病。其病變機制為冠狀動脈內(nèi)皮受損后，巨噬細胞或平滑肌細胞吞噬氧化低密度脂蛋白(LDL)產(chǎn)生泡沫細胞，泡沫細胞壞死形成粥樣物質(zhì)，后者不斷堆積形成粥樣斑塊，導(dǎo)致冠狀動脈狹窄[9]。頸動脈粥樣硬化是AS的典型特征，是觀察動脈粥樣硬化性改變的窗口[10]，而頸動脈粥樣硬化和冠狀動脈粥樣硬化也有非常緊密的關(guān)聯(lián)，Kotsis等[11]研究發(fā)現(xiàn)，通過檢測頸動脈粥樣硬化和判斷其程度，可預(yù)測冠狀動脈粥樣硬化，間接評價冠狀動脈病變的存在和嚴(yán)重程度，因此，斑塊的形成在一定程度上可反映血管病變及程度[12]，其中，不穩(wěn)定斑塊破裂是引發(fā)急性心腦血管事件的主要原因[13]，對其評價有重要意義。

超聲造影當(dāng)前應(yīng)用于診斷與評估動脈粥樣硬化性疾病，能觀察斑塊的灌注情況，了解斑塊內(nèi)新生血管[14]，可以用來評價抗動脈粥樣硬化藥物的療效[15]。超聲造影可清晰顯示頸動脈斑塊的大小、形態(tài)、斑塊邊緣和殘余管腔，尤其顯示斑塊內(nèi)新生血管，評價斑塊穩(wěn)定性。斑塊內(nèi)的新生血管與動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展緊密相關(guān)，超聲造影可顯示新生血管，并可使用軟件對其進行定量分析[16]，但目前實際操作中超聲造影定量分析受操作者和受檢者兩方面因素的影響，操作者方面的因素包括使用的儀器、參數(shù)的設(shè)定、推注的速度、造影劑用量等，受檢者方面的因素包括全身血液循環(huán)狀態(tài)，造影劑在不同病人體內(nèi)的濃度等，為盡可能避免上述影響，本研究采用半定量和定量分析相結(jié)合，采用了iMAX與RT、mTT相結(jié)合的參數(shù)。SonoLiver軟件中RT是以灌注曲線開始上升前的起點計算，能客觀反映真實的時間參數(shù)[17]，其中RT為造影劑到達病灶所需時間，與病灶血供豐富程度有關(guān)。本研究中，治療組治療后RT高于對照組，這可能與斑塊內(nèi)部及基底部的炎性毛細血管擴張及新生毛細血管床的變化量有關(guān)，RT的延長結(jié)合斑塊增強幅度的減弱，可以間接說明斑塊的內(nèi)部及底部的毛細血管的擴張程度得到了抑制，新生的血管床得到了控制，可以認為斑塊血管床的總截面積降低。mTT為病灶從開始增強至峰值強度下降一半所需的時間，與病灶內(nèi)造影劑廓清快慢有關(guān)。本研究表明，兩組mTT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這一點與課題設(shè)計時的推測不一致，考慮在增加樣本量后可能會出現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果，希望能夠在下一步的研究中得到證實。iMAX是病灶內(nèi)血流灌注的最大強度，是一個綜合性的指標(biāo)，本研究以頸動脈管腔內(nèi)的造影劑的iMAX為100%，觀察斑塊與本底的對比，結(jié)果顯示，治療組iMAX低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，iMAX可以反映斑塊整體的毛細血管床的豐度，當(dāng)iMAX降低時，可以證實斑塊血供強度是減弱的，可能和斑塊的毛細血管床的擴張程度以及豐富程度相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物除可以降脂外，同時還能夠減少斑塊內(nèi)的血管新生，達到穩(wěn)定斑塊的作用[18-19]，但長期使用他汀類藥物會引起肌損傷、肝腎功能損害等不良反應(yīng)，同時存在療效有限的問題。近期臨床上中醫(yī)治療頸動脈硬化斑塊已成為研究熱點，中醫(yī)藥治療療效顯著，相對他汀類藥物引起的不良反應(yīng)更具安全性。

中醫(yī)經(jīng)典文獻中沒有頸動脈粥樣硬化斑塊的記載，根據(jù)癥狀，多涉及“胸痹”“真心痛”“眩暈”“中風(fēng)”等病證。本病主要表現(xiàn)為本虛標(biāo)實，虛實夾雜，本虛為氣虛、陰傷、陽衰，心脾肝腎虧虛，功能失調(diào)，心脈失養(yǎng)；標(biāo)實為寒凝、血瘀、氣滯、痰濁，其中以氣虛痰瘀證較為突出。在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，本病多為心腎氣血、脈絡(luò)痰瘀等多種病機要素相互夾雜的復(fù)雜病機，針對本病病機的復(fù)雜特點，本研究根據(jù)臨床經(jīng)驗設(shè)計了益氣通絡(luò)方，方中黃芪為君藥，補益心氣，以助心陽；桃仁、川芎、三棱、土鱉蟲、生蒲黃活血化瘀、散血定痛；半夏、瓜蔞、薤白、桂枝、枳殼通陽散結(jié)，行氣祛痰；生牡蠣、夏枯草散結(jié)消腫；鹿角片、淫羊藿、熟地黃溫補腎陽，滋陰補血。全方標(biāo)本同治、攻補兼施，共奏益氣溫陽、活血通絡(luò)、祛瘀化痰、軟堅散結(jié)之功，使氣血補益而無滋膩之慮，活血理氣而無傷血耗氣之弊。以上藥物的藥理作用，可能是通過改進心肌細胞代謝、血管內(nèi)皮細胞功能、脂類代謝，從而起到穩(wěn)定頸動脈斑塊、調(diào)節(jié)血脂的作用。

杜文婷等[20]研究發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白半夏湯結(jié)合西藥常規(guī)治療能夠減緩冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并頸動脈斑塊病人血管硬化的發(fā)展，有改善中醫(yī)證候、調(diào)節(jié)血脂等療效。胡欣妍[21]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯合枳實薤白桂枝湯可明顯改善不穩(wěn)定型心絞痛病人癥狀，降低血脂水平，使頸部不穩(wěn)定斑塊數(shù)目減少、消失或逆轉(zhuǎn)成為穩(wěn)定斑塊。陳文強等[22]采用補腎活血化痰法治療頸動脈粥樣硬化斑塊，能明顯改善頸動脈斑塊病人的中醫(yī)證候以及斑塊特征。夏麗女等[23]通過研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀聯(lián)合補陽還五湯補氣活血治療頸動脈粥樣硬化療效顯著。賈愛明等[24]通過研究發(fā)現(xiàn)，采用益氣祛痰化瘀解毒法治療頸動脈易損斑塊可降低易損斑塊頸動脈IMT、斑塊面積、斑塊積分。與同行研究相比，益氣通絡(luò)方具有獨特療效及優(yōu)勢：在治法上，眾醫(yī)家選用補腎祛瘀化痰、健脾化痰散結(jié)、疏肝豁痰化瘀、活血潛陽、清熱解毒、益氣活血解毒等治療方法，都能取得一定的療效。但呈現(xiàn)出治法較為單一的現(xiàn)象，而本病為復(fù)雜病機，目前尚未有能全面概括本病病機特點的治法理念，針對本病的復(fù)雜病機特點，本課題組提出：“心腎氣血、脈絡(luò)痰瘀”等多種不同病機要素為一爐、諸法并施。在組方上，用藥全面，選用大量現(xiàn)代藥理證實具有降脂、抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集的類他汀中藥[25]并同時引入中醫(yī)“和”之道，應(yīng)用“致中和”“和其不和”“和而不同”等理念，“組和而治”的臨床思維，使人體臟腑陰陽氣血達到“和”的狀態(tài)。

本研究結(jié)果證實，治療后治療組iMAX降低程度、RT延長程度較對照組明顯，表明益氣通絡(luò)方聯(lián)合西藥常規(guī)治療可以限制冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并頸動脈不穩(wěn)定斑塊的發(fā)展，調(diào)節(jié)血脂水平，穩(wěn)定頸動脈粥樣硬化斑塊。本方曾用于治療嚴(yán)重冠狀動脈粥樣硬化性心臟病氣虛血瘀證病人療效確切[26]，不足之處在于本研究樣本相對較少，觀察時間有限，有待于進一步研究證實。