曲美他嗪聯合美托洛爾治療冠心病心力衰竭的Meta分析

李星星，李 巖，王海瑜，崔 杰，范宗靜，蔡 蕓，吳 旸

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)為諸多心血管疾病的終末發展階段，其臨床癥狀復雜多樣，主要有呼吸困難、乏力、水腫等[1]，患病率逐年增加[2]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)指冠狀動脈功能或器質性病變導致冠狀動脈供血和心肌需求之間不平衡所致的心肌損害，簡稱冠心病[3]，在中老年人群中多發，是引起CHF的主要原因之一[4]。目前，曲美他嗪聯合美托洛爾治療冠心病心力衰竭的療效性與安全性已被大量研究所證實，但由于樣本量小，尚需進一步研究。本Meta分析旨在評價曲美他嗪聯合美托洛爾治療冠心病心力衰竭的療效性與安全性，為臨床診療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的有關曲美他嗪聯合美托洛爾治療冠心病心力衰竭的隨機對照試驗(RCT)。語種限定為中英文。

1.1.2 研究對象 臨床確診為冠心病心力衰竭的病人，年齡、性別不限，根據紐約心臟病協會(NYHA)心力衰竭分級標準，心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級。

1.1.3 干預措施 所有病人均予強心、利尿、擴血管等常規治療，對照組予常規治療或加用美托洛爾，試驗組在常規治療的基礎上聯用美托洛爾與曲美他嗪。

1.1.4 療效評定標準 ①顯效：NYHA心功能分級改善2級以上；②有效：NYHA心功能分級改善1級以上；③無效：NYHA心功能分級無改善。

1.2 排除標準 ①合并有心律失常、急性心肌梗死、肝腎功能衰竭；②非RCT，動物實驗，綜述，回顧性研究；③重復發表以及無法獲得全文的文獻；④試驗組除美托洛爾和曲美他嗪外，還接受了對照組未應用的其他治療。

1.3 檢索策略及文獻提取 計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫、PubMed、Cochrane Library，同時在參考文獻中追蹤相關文獻。檢索年限為2008年1月—2018年1月。由兩名研究者獨立交叉行提取數據與評價文獻質量的工作，意見不統一時，由研究組討論決定。中文檢索式：

#1 “冠心病心力衰竭”

#2 “曲美他嗪”

#3 “美托洛爾”

#4 “隨機對照試驗”或“對照”或“隨機”或“試驗”

#5 #1和 #2和 #3和 #4

英文檢索式：

#1 “Coronary Heart Disease”OR“Coronary Disease ”OR“Heart Disease Coronary”

#2 “Hearth Failure”OR“Cardiac Failure”OR“Congestive Heart Failure”OR“Right-Sided Heart Failure”OR“Left-Sided Heart Failure”

#3 “Trimetazidine”

#4 “Metoprolol”

#5 “randomized controled trials”OR“random”OR“control”OR“trial”

#6 #1 and #2 and #3 and #4 and #5

1.4 質量評價 根據Cochrane協作網推薦的偏倚風險評價標準，主要依據以下幾個方面對納入的文獻行質量評價。①選擇偏倚：隨機序列的產生；②選擇偏倚：分配隱藏；③實施偏倚：對受試者和實施者是否施行盲法；④測量偏倚：對結果評價人員是否設盲；⑤隨訪偏倚：結果數據的完整性；⑥報告偏倚：選擇性結果報告；⑦其他偏倚。按照“低偏倚風險” “偏倚風險未知”和“高度偏倚風險”表示各項評價結果，以偏倚風險比例圖及偏倚風險匯總圖呈現。

1.5 結局指標 ①臨床療效；②左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)；③血漿B型鈉尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)；④6 min步行距離(6-minute walking distance，6MWD)；⑤不良反應(adverse reactions，ADRs)。

1.6 統計學處理 運用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3統計軟件對納入的文獻進行Meta分析。連續型變量選擇均方差(MD)作為其效應指標，觀察指標測量單位不同時，應換作標準化均方差(SMD)；二分類變量采用相對危險度(RR)作為其效應指標；各效應量均以95%的可信區間(CI)表示。I2<50%時，表示各研究不具有異質性，采用固定效應模型；I2≥50%時，表明各項研究之間存在異質性，采用隨機效應模型。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻提取結果 按照檢索策略，計算機檢索，初步獲得487篇文獻，最終納入12篇RCT[4-15]，均為中文文獻。文獻選取詳細流程見圖1，納入的12項研究的一般情況見表1。

2.2 納入研究的偏倚風險評價結果 根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評價標準，納入的12篇文獻中，3篇文獻采用了隨機數字表法，1篇文獻采用隨機抽樣，其余文獻均提及隨機，但未描述具體隨機方法。12篇文獻對分配隱藏未清楚描述，是否實施盲法未提及。全部文獻數據報道完整以及未報道失訪、退出情況。所有文獻均對基本資料進行一致性分析。納入的各項研究偏倚風險詳細信息見圖2、圖3。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本情況

注：A為臨床療效；B為LVEF；C為BNP；D為6MWD；E為ADRs

圖2 偏倚風險比例圖

圖3 偏倚風險匯總圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 所納入的12項[4-15]研究均提及了總有效率，涉及1 271例病人，各項研究為同質(P=0.84，I2=0%)，故應用固定效應模型。結果顯示：試驗組臨床療效優于對照組[RR=1.16，95%CI(1.12，1.21)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組總有效率比較的森林圖

2.3.2 LVEF 11篇文獻[4-5，7-15]報道了LVEF，涉及1 211例病人。各項研究異質性檢驗為非同質(P=0.000 4，I2=69%)，采用隨機效應模型。結果顯示：試驗組LVEF水平改善情況優于對照組 [MD=6.14，95%CI(5.41，6.88)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組LVEF比較的森林圖

2.3.3 BNP 5篇文獻[4，6，10-11，14]報道了BNP，涉及515例病人。異質性檢驗為非同質(P<0.000 1，I2=86%)，故應用SMD合并效應量，采用隨機效應模型，結果顯示：試驗組BNP改善情況優于對照組[SMD=-3.10，95%CI(-3.80，-2.41)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 兩組BNP比較的森林圖

2.3.4 6MWD 共有5篇文獻[5，7，9，13，15]報道了6MWD，涉及542例病人。各項研究為同質(P=0.57，I2=0%)，故應用固定效應模型。結果顯示：試驗組6MWD優于對照組[SMD=0.74，95%CI(0.57，0.92)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組6MWD比較的森林圖

2.3.5 ADRs 3篇文獻[8，10，12]報道了ADRs，涉及374例病人。異質性檢驗為非同質(P=0.13，I2=50%)，采用隨機效應模型。結果顯示：曲美他嗪聯合美托洛爾治療冠心病心力衰竭并不會增加不良反應的發生率[RR=0.61，95%CI(0.22，1.67)，P=0.34]。詳見圖8。

圖8 兩組ADRs發生率比較的森林圖

2.4 發表偏倚及敏感性分析

2.4.1 發表偏倚 總有效率與LVEF的倒漏斗圖顯示趨勢不對稱，表明納入的研究存在發表偏倚，造成這種情況的原因可能為樣本量小，陽性結果易于發表從而使陰性結果難以納入。詳見圖9、圖10。因提及BNP、6MWD、ADRs的文獻少于10篇，研究數量太少，檢驗效能不足，故未對其進行繪制倒漏斗圖以評價發表偏倚。

圖9 總有效率發表偏倚倒漏斗圖

圖10 LVEF發表偏倚倒漏斗圖

2.4.2 敏感性分析 對總有效率、LVEF、BNP、6MWD、ADRs采用不同的統計方式和效應模型行敏感性分析，均未從實質上改變Meta分析結果，提示本研究結果可靠，敏感性分析的詳細情況見表2。

表2 敏感性分析具體情況

3 討 論

近年來，血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑及醛固酮拮抗劑的廣泛應用，使冠心病心力衰竭病人的臨床癥狀得到顯著改善[16]。曲美他嗪具有抗缺血、保護心肌細胞的作用[17]，其通過減少脂肪β氧化，抑制游離脂肪酸的代謝，增強心肌葡萄糖氧化，從而起到保護心肌細胞在缺血缺氧環境下的能量代謝，保護心肌細胞、增強心肌收縮功能的作用，使得心肌細胞增強對超負荷的抵抗力[18]。有研究表明，在冠心病心力衰竭的常規治療基礎上，聯用曲美他嗪和美托洛爾可改善病人的心功能，提高臨床療效[19]。本次研究結果表明，曲美他嗪聯合美托洛爾治療冠心病心力衰竭在臨床療效、LVEF、BNP、6WMD等方面優于常規治療或單用美托洛爾，且不增加ADRs的發生率，安全性值得肯定。

本Meta分析具有一定的局限性：①僅納入12篇文獻，文獻數量偏少及樣本量小，在此過程中未能將未發表的陰性結果納入其中，致使存在發表偏倚。②僅有4篇文獻描述了所使用的隨機方案，其他均僅提及隨機，未對隨機方法進一步描述，全部文獻未提及是否實施盲法以及是否應用分配隱藏不清楚，可能導致選擇偏倚。以上這些因素均可導致某些指標的高度異質性。③由于各項研究所涉及的研究背景、研究地點、研究方法不同，在統一進行Meta分析時，可能產生一些混雜偏倚。因此，為獲得準確結論，仍需大樣本、多中心、高質量的RCT進一步分析論證。

目前，冠心病心力衰竭的發病率居高不下已成為關注度很高的公共衛生問題，對其發病機制以及有效治療的研究也在逐年增加。因此，對今后的相關研究方面，提出以下建議：①注意隨機方案的選取以及隨機分配隱藏的落實，以期降低選擇偏倚；②對研究者和受試者施盲，以期降低實施偏倚；③完整報道數據，對退出和失訪病例進行詳細描述，控制混雜因素，以期降低隨訪偏倚和報告偏倚，增加報道的可信度。