針刺聯(lián)合高頻重復經(jīng)顱磁刺激治療腦梗死的臨床療效和神經(jīng)電生理研究

王厹東，鄔淵敏，沈麗萍，王 萍，顧 競，陳雪蓮，沈利榮，楊周劍

腦梗死的康復概念包括肢體運動、感覺、智能及情感等諸多范疇[1]，患肢的運動功能恢復仍是核心問題。本研究運用針刺聯(lián)合高頻重復經(jīng)顱磁刺激(rapid-raterepetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)治療腦梗死運動功能障礙，以改良Rankin量表和磁刺激運動誘發(fā)電位(transcranial magnetic stimulation motor evoked potential，MEP)評估其療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月—2016年12月上海市浦東新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腦病科80例腦梗死病人作為研究對象。所有病人分別測定治療前、治療后12周改良Rankin量表評分，部分病人進行MEP(中樞傳導時間和中樞靜息期)評估。將完成研究的67例腦梗死病人采用簡單隨機化方法分為針刺組(32例)與針刺聯(lián)合rTMS組(35例)。針刺組男18例，女14例；年齡(61.23±9.62)歲；改良Rankin量表評分(3.542 8±0.885 9)分；針刺聯(lián)合rTMS組男19例，女16例；年齡(60.89±12.29)歲；改良Rankin量表評分(3.344 0±0.937 0)分。兩組基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準 腦梗死中醫(yī)診斷依據(jù)2002年衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導原則》，主癥：偏癱、神志昏蒙，言語謇澀或不語，偏身感覺異常，口舌歪斜。次癥：頭痛，眩暈，瞳神變化，飲水發(fā)嗆，目偏不瞬，共濟失調(diào)[2]。1個主癥或2個次癥，結(jié)合起病、誘因、先兆癥狀、年齡即可確診；不具備上述條件，結(jié)合影像學檢查結(jié)果亦可確診。

1.3 納入標準 符合1995年中華醫(yī)學會全國第四次腦血管病學術(shù)會議修訂的診斷標準，CT或MRI確診[3]；意識清楚，查體合作，無明顯失語及嚴重認知障礙；既往無器質(zhì)性疾病；年齡31～80歲；本次發(fā)病治療前改良Rankin量表≥2分；發(fā)病1個月以后。

1.4 排除標準 短暫性腦缺血發(fā)作或腦出血；合并心、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾病；精神病病人；妊娠或哺乳期婦女；腦瘤、腦外傷、腦寄生蟲；藥物依賴；2周內(nèi)用5-羥色胺再攝取抑制劑；不愿或不能完成研究者，未按規(guī)定用藥，無法判定療效或資料不全等；嚴重自殺觀念和行為；器質(zhì)性精神障礙或精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致抑郁者；藥物過敏史。

1.5 治療方法 所有入選病例均接受西醫(yī)基礎治療。本西醫(yī)基礎治療方案推薦腦梗死藥物治療方案作為西醫(yī)基本治療方案[4]。針刺組選取的主穴包括：①體針，如：百會、 曲池、三陰交、太溪、血海、豐隆。患側(cè)穴位。針具規(guī)格：0.35 mm×40 mm；0.35 mm×25 mm；0.35 mm×75 mm。操作：病人取仰臥位，百會斜刺入0.5寸，采用平補平瀉法；三陰交直刺1.2寸，采用補法；太溪直刺0.5寸，采用補法；曲池和血海直刺1寸，采用平補平瀉法；豐隆直刺1.2寸，采用瀉法。補法為進針得氣后，捻轉(zhuǎn)角度小，用力輕，頻率慢，操作時間短；瀉法為進針得氣后捻轉(zhuǎn)角度大，用力重，頻率快，操作時間長；平補平瀉法介于二者之間。②頭針，如對側(cè)運動區(qū)、足運感區(qū)、語言區(qū)。針刺得氣后留針30 min，5～6 min行針1次。每周2次，共治療12周。

針灸聯(lián)合rTMS組：針灸選取主穴和操作補瀉法如針刺組，加用rTMS治療。經(jīng)倫理委員會同意，征得病人及家屬同意后進行rTMS治療。病人端坐椅子上，全身放松，采用MagPro-100型磁刺激器，8字形線圈進行rTMS。刺激時固定頭部，線圈緊貼頭皮，與大腦半球相切。峰值刺激強度為4.2 T，脈沖寬度雙相為280 us。通過在理想頭皮位置單次刺激引起右側(cè)第一骨間外側(cè)肌運動來判斷運動閾值，以最低刺激強度定義，即10次中至少5次引出峰-峰波幅超過50 μV的運動誘發(fā)電位。經(jīng)顱磁刺激每序列1 s，共20個序列，刺激間隔60 s，刺激強度為90%運動閾值(motor threshold，MT)，頻率20 Hz，刺激點連續(xù)刺激健側(cè)大腦皮質(zhì)位于左側(cè)前額葉皮層背外側(cè)(left dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，相當于右側(cè)拇短展肌最大刺激點前5 cm旁開平面處，并與頭皮相切。每周治療2次，連續(xù)12周。

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床療效 以反映腦梗死病人生活能力的改良Rankin量表為主要療效指標，病人入組后，每間隔1個月隨訪1次，特殊情況隨時隨訪，由訓練有素的醫(yī)生評價。研究觀察終點時間為3個月。治療前和治療3個月后由主治醫(yī)師及以上醫(yī)生分別評定兩組病人改良Rankin量表，以改良Rankin量表評分和Rankin減分差值為臨床療效評價首要指標，Rankin減分差值=治療前Rankin評分數(shù)-治療后Rankin評分數(shù)。以改良Rankin評分及得出減分差值比較臨床療效，評價神經(jīng)功能缺損程度。

1.6.2 神經(jīng)電生理評估 MEP檢查方法：采用丹麥丹迪公司Keypoint肌電圖/誘發(fā)電位儀和MagPro-100型磁刺激器，8字形線圈直徑9 cm，磁刺激器最大輸出磁場強度1.5 Tesla。將線圈放置于略偏一側(cè)的頭頂進行刺激，使其電流的方向在刺激左右半球時分別呈順鐘向及逆鐘向。采用盤狀電極在刺激對側(cè)第一骨間肌收集肌肉電活動，并以肌電/誘發(fā)電位儀進行記錄。掃描延遲100 ms，掃描速度50 ms/d，分析時間400 ms，帶通10～3 000 Hz，靈敏度1～2 mV。自磁刺激器50%最大強度開始刺激，以5%的強度遞增或遞減尋找閾強度，并在閾強度下適當調(diào)整線圈位置，使其能夠產(chǎn)生最大MEP。受試者于檢查時中等用力持續(xù)收縮其對側(cè)第一骨間肌(FDI)，然后以1.2倍閾刺激之強度進行刺激。選用MEP比較中樞傳導時間(central motor conductiontime，CMCT)和中樞靜息期(central silent period，CSP)。CSP測定起自MEP，止于肌電活動再現(xiàn)，連續(xù)刺激并記錄2～4次肌電反應，取其均值。若在400 ms內(nèi)未見肌電活動恢復，則將掃描速度調(diào)整為100 ms/d，掃描時間900 ms，如900 ms之內(nèi)仍未能見到肌電活動，則統(tǒng)一記為此值。12周后評定療效。

1.6.3 安全性評價 以副反應量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)評定安全性。

2 結(jié) 果

2.1 病例完成情況 完成67例(3例死亡，5例拒絕復檢，5例失訪)，其中針刺組8例退出，針刺聯(lián)合rTMS組5例退出，不超過20%脫落率。針刺聯(lián)合rTMS組35例、針刺組32例完成量表評分。部分病人治療前測不到MEP波，針刺聯(lián)合rTMS組16例與針刺組12例病人完成MEP，比較兩組治療前后CMCT和CSP。

2.2 兩組治療前后改良Rankin量表評分和差值比較(見表1)

表1 兩組治療前后改良Rankin量表評分和差值比較(±s) 分

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.3 兩組治療前后CMCT比較(見表2)

表2 兩組治療前后CMCT值比較(±s) ms

與本組治療前比較，1)P<0.05；與針刺組治療后比較，2)P<0.05

2.4 兩組治療前后CSP比較(見表3)

ms

與本組治療前比較，1)P<0.05；與針刺組治療后比較，2)P<0.05

2.5 兩組TESS量表評分比較 TESS評分顯示所有病人對rTMS耐受較好，沒有癲癇發(fā)作。針刺聯(lián)合rTMS組3例病人主訴短暫輕微頭暈和(或)頭痛，對照組2例有輕微頭暈和嗜睡等副反應，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。故本研究方案無明顯副反應。

3 討 論

本研究采用隨機對照臨床試驗設計方法評價針刺聯(lián)合rTMS治療腦梗死運動功能障礙的臨床療效與安全性，實驗研究以神經(jīng)電生理學表達試圖揭示其原理。腦梗死屬中醫(yī)學卒中、中風等范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有“偏枯”“偏風”“風痱”等論述，歷代有大量治療中風論述[5]。腦梗死病位在腦，氣虛為本，瘀血、痰濁為標，氣虛、痰瘀互結(jié)為腦梗死主要病機特征之一。運用針刺聯(lián)合rTMS治療腦梗死運動功能障礙，不同于以往單純的內(nèi)科祛瘀、化痰法[6-7]。目前評估腦梗死的診斷和治療越來越依賴量表[8]，在中西醫(yī)結(jié)合領(lǐng)域中，使用臨床和神經(jīng)電生理指標作為檢測和評估工具者寥寥，使中醫(yī)治療腦梗死的療效不為同行所首肯。

Rankin評分最早由John Rankin提出，1988年英國短暫性腦缺血發(fā)作阿司匹林研究對Rankin評分進行改良即標準版本mRS。國內(nèi)腦卒中臨床試驗中改良Rankin評分應用日趨普遍[9]，通過改良Rankin評分及得出減分差值比較，可評估神經(jīng)功能缺損。高頻rTMS有利于腦梗死病人運動功能恢復[10]。rTMS治療無痛、不需麻醉、較少風險和副反應，可能是腦梗死運動功能新的安全有效治療方法[11-12]。同時前期研究發(fā)現(xiàn)對卒中后抑郁[13]及認知功能[14]也有較好療效。因樣本較小，可能存在偏差，有待進一步擴大研究樣本和范圍。研究表明rTMS治療對左半球和多灶梗死者改善較明顯，評分提示左半球和單灶梗死者康復效果可能較好，可能與左半球5-羥色胺能神經(jīng)較右半球占優(yōu)勢有關(guān)。高強度、高頻率rTMS引起的頭痛和頭暈可能與外周顱神經(jīng)受到重復刺激有關(guān)，一般很輕微，不必處理，針刺聯(lián)合rTMS組中3例病人呈一過性頭暈頭痛，自行消失。TESS評分結(jié)果提示此參數(shù)設置下rTMS屬安全。

本研究從神經(jīng)電生理學表達角度研究中西醫(yī)結(jié)合綜合治療方案對腦梗死病人運動功能的影響，針刺聯(lián)合rTMS組治療后CMCT和CSP均有縮短，表明兩組對CMCT和CSP均有改善作用。故推論針刺聯(lián)合rTMS能改善腦梗死病人運動功能，其恢復程度明顯高于單用針刺組。MEP能較客觀地反映運動傳導系統(tǒng)的功能狀況，其安全、易操作，正廣泛應用于評價下行性神經(jīng)傳導通路的功能狀態(tài)，MEP可以在一定程度上預示肢體運動功能最終恢復程度，其中CMCT與預后關(guān)系尤為密切。腦卒中后運動障礙主要是皮質(zhì)運動神經(jīng)元缺失，神經(jīng)環(huán)路破壞所造成。近年的動物實驗卻發(fā)現(xiàn)，腦損傷后還普遍存在功能性神經(jīng)傳導延遲，尤易出現(xiàn)在半影區(qū)或功能代償相關(guān)區(qū)，可以是神經(jīng)干的，也可以是突觸性的傳導延遲，可以在傳出、傳入或中間神經(jīng)元上發(fā)生，是造成臨床運動功能障礙程度與損傷部位和面積不一致性的重要原因。

rTMS技術(shù)可研究皮層可塑性[15]，皮層可塑性是指大腦對重復刺激產(chǎn)生反應的一種方式，可能是突觸或細胞水平改變結(jié)果。大腦皮層可塑性變化可通過MEP表達，還可以直接對疾病或病態(tài)皮層的興奮性、皮層不同區(qū)域間聯(lián)系以及認知功能進行研究[16]。CSP是指持續(xù)收縮的骨骼肌在接受各種來源的外源性刺激之后肌肉電活動的短暫停止或減弱。電刺激支配靶肌肉的混合周圍神經(jīng)或相應節(jié)段的感覺神經(jīng)或皮神經(jīng)，機械刺激使靶肌肉迅速去負荷均可誘導肌電靜息期(SP)的產(chǎn)生。多數(shù)學者認為CSP主要與皮層內(nèi)抑制性中間神經(jīng)元的活動有關(guān)。當中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是大腦半球的病變時，可能造成大腦皮層內(nèi)原有的興奮與抑制活動失去平衡，表現(xiàn)出CSP異常。本研究證實腦梗死偏癱側(cè)CSP時限延長，健側(cè)肢體無明顯影響。還發(fā)現(xiàn)一些運動障礙接近恢復的腦梗死病人，盡管臨床檢查運動功能已接近正常，CMCT及MEP亦可在正常范圍之內(nèi)，其輕癱側(cè)CSP時限仍較正常人及健側(cè)肢體明顯延長，說明即使病人臨床已恢復，中樞神經(jīng)系統(tǒng)仍然存在潛在運動興奮與抑制功能失調(diào)，故CSP是判斷運動功能更客觀的指標。

針刺可以提高腦梗死病人肢體運動功能[17]，這可能與針刺改善中樞運動傳導功能作用密切關(guān)系，可能通過促進5-羥色胺神經(jīng)能纖維傳導，上調(diào)與運動興奮有關(guān)的5-羥色胺受體和β-腎上腺素受體水平，刺激運動功能，建立新的突觸聯(lián)系，易化感覺運動突觸，增加脊髓運動神經(jīng)元興奮性。

本研究運用針刺聯(lián)合rTMS治療腦梗死，運用改良Rankin量表評分及CMCT與CSP等指標進行評估，希望通過探究中醫(yī)藥治療腦梗死運動功能障礙方面的機制，揭示中醫(yī)藥潛在神經(jīng)可塑性之內(nèi)的機制，為今后有關(guān)臨床分型和動物實驗提供依據(jù)。針刺聯(lián)合rTMS治療方案改善中樞運動傳導功能，恢復程度明顯優(yōu)于針刺組，在臨床神經(jīng)量表及神經(jīng)電生理中均有體現(xiàn)，但其相互間的關(guān)系尚不明確。