阿托伐他汀鈣聯合銀杏達莫對冠心病合并高膽固醇血癥病人血管內皮功能及血流動力學的影響

莫文宏，凌劍帆，趙生海，張絢暉

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，即冠心病，是指冠狀動脈血管腔阻塞導致供血不足，引起心肌短暫性缺血缺氧，表現為心前區疼痛或胸痛，嚴重時可出現休克、心力衰竭，甚至猝死[1]。有研究顯示，冠心病的發生及發展與多種危險因素有關，其中高膽固醇血癥是主要的高危因素之一，因此強化調脂，降低膽固醇水平是臨床治療冠心病的關鍵[2]。阿托伐他汀鈣是臨床常用降脂藥之一，可競爭性抑制膽固醇在肝臟內的生物合成，降低血脂水平，同時能夠改善血管內皮功能，降低炎癥反應，抑制血小板聚集與凝血[3]。銀杏達莫通過抑制血小板聚集可間接調節血脂水平，促進冠狀動脈血管擴張，改善血流動力學，保護心肌功能[4]。本研究采用阿托伐他汀鈣聯合銀杏達莫治療冠心病合并高膽固醇血癥，探討二者聯合對病人血管內皮功能及血流動力學的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年10月—2017年8月我院收治的98例冠心病合并高膽固醇血癥病人作為研究對象，所有研究對象均符合世界衛生組織制定的《缺血性心臟病的命名及診斷標準》中對于冠心病的相關診斷標準[5]，并符合《中國成人血脂異常防治指南(2007年)》中對于高膽固醇血癥的相關診斷標準[6]。采用隨機數字表法將所有研究對象隨機分為對照組和觀察組，各49例。對照組：男28例，女21例；年齡47～71(59.63±7.32)歲；美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級：Ⅱ級30例，Ⅲ級19例；伴有高血壓26例，糖尿病9例；觀察組：男31例，女18例；年齡47～72(61.15±7.04)歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級29例，Ⅲ級20例；伴有高血壓27例，糖尿病8例。兩組性別、年齡、NYHA心功能分級、合并基礎疾病等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①均符合上述相關診斷標準，并經心電圖、心肌酶譜、影像學檢查等確診為冠心病，總膽固醇(TC)水平≥5.2 mmol/L；②年齡<80歲，性別不限；③血壓及血糖水平均在可控制范圍；④經醫學倫理委員會批準，且病人及其家屬均書面知情同意。排除標準：①家族性高膽固醇血癥者；②NYHA心功能分級為Ⅲ級以上；③肌酸磷酸激酶水平異常；④伴有嚴重肝、肺、腎、免疫系統等功能障礙；⑤伴有惡性腫瘤或嚴重感染性疾病；⑥近期(1個月內)接受過降血脂等相關治療；⑦有本研究所用藥物或相關藥物過敏史。

1.3 方法 兩組均給予常規治療，口服阿司匹林腸溶片(遼源市百康藥業有限責任公司，國藥準字H22024933，規格：每片25 mg)50 mg/d，硫酸氫氯吡格雷片(深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20000542，規格：每片25 mg)50 mg/d，必要時可服用硝酸酯類藥物擴張血管，同時對合并基礎疾病的病人給予相應治療。在此基礎上，對照組給予銀杏達莫注射液(生產廠商：山西普德藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H14023516，規格：每支10 mL)20 mL，加入生理鹽水500 mL中進行靜脈輸注，每日2次。觀察組在對照組基礎上口服阿托伐他汀鈣片(生產廠商：北京嘉林藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H19990258，規格：每片10 mg)，10 mg/d。治療時間均為4周。

1.4 療效評定標準 參考《心血管系統藥物臨床研究指導原則》[7]，心絞痛發作次數及硝酸甘油消耗量均減少80%以上為顯效；心絞痛發作次數及硝酸甘油消耗量均減少50%～80%為有效；心絞痛發作次數及硝酸甘油消耗量減少量低于50%，或心絞痛發作次數增多、持續時間延長及硝酸甘油消耗量增加為無效。

1.5 觀察指標 觀察記錄兩組治療前后血脂、心功能、血清炎癥因子、血管內皮功能及血流動力學指標變化，并統計不良反應發生情況。①血脂水平：采用酶比色法分別于治療前后測定兩組TC、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平。②心功能分級。觀察兩組治療前后心功能分級變化情況。③血清炎癥因子水平：分別于治療前后采集兩組空腹外周靜脈血約5 mL，2 500 r/min、離心10 min分離血清，并保存于-20 ℃下待檢，采用免疫透射比濁法測定血清超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，酶聯免疫吸附法測定細胞間黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，依據說明書進行嚴格操作。④血管內皮功能指標。分別于治療前后采集兩組空腹外周靜脈血3 mL，置于含有適量10%的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2)試管中，3 000 r/min 離心10 min分離血漿，保存于-20 ℃下待檢，采用放射免疫分析法測定血漿內皮素(endothelin，ET)、6-酮前列腺素F1α(6-keto prostaglandin F1α，6-keto-PGF1α)及血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)水平，采用硝酸還原酶法測定一氧化氮(Nitric Oxide，NO)水平，依據說明書進行嚴格操作。TXB2及6-keto-PGF1α含量可反映血栓素A2及前列環素水平。⑤血流動力學指標。分別于治療前后采用全自動血凝儀、生化分析儀測定兩組血漿黏度、全血高切黏度及全血低切黏度水平。⑥不良反應發生情況。記錄兩組治療期間是否出現頭暈、惡心、嘔吐、口干等不良反應，統計不良反應發生率。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為97.96%，對照組總有效率為79.59%，觀察組臨床療效優于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=8.295，P=0.004

2.2 兩組血脂水平比較 兩組治療前TC、TG、HDL-C及LDL-C水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后TC、TG、LDL-C水平均明顯降低(P<0.05)，HDL-C水平明顯升高(P<0.05)，且觀察組TC、TG、LDL-C水平均明顯低于對照組(P<0.05)，HDL-C水平明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血脂水平比較(±s) mmol/L

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組心功能分級比較 兩組治療前心功能分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組心功能分級均明顯優于治療前，且觀察組優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組心功能分級比較 例

2.4 兩組血清炎癥因子水平比較 兩組治療前血清hs-CRP、ICAM-1及TNF-α水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后各炎癥因子水平均明顯降低，且觀察組各炎癥因子水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血清炎癥因子水平比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.5 兩組血管內皮功能指標比較 治療前兩組ET、NO、6-keto-PGF1α及TXB2水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組ET、TXB2水平均明顯降低(P<0.05)，NO、6-keto-PGF1α水平均明顯升高(P<0.05)，且觀察組各指標水平變化幅度均大于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組血管內皮功能指標比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.6 兩組血流動力學指標比較 兩組治療前血漿黏度、全血高切黏度及全血低切黏度水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后各指標均明顯降低(P<0.05)，且觀察組各指標水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組血流動力學指標比較(±s) mPa·s

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.7 兩組不良反應發生情況比較 治療期間對照組出現1例頭暈，3例惡心，1例嘔吐，不良反應發生率為10.20%(5/49)；觀察組出現2例口干，1例頭暈，4例惡心，不良反應發生率為14.29%(7/49)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.095，P=0.758)。

3 討 論

冠心病合并高膽固醇血癥病人通常伴有心肌缺血缺氧、血脂水平升高、血液黏度增大，血小板聚集于血管內壁，引起血管內皮細胞損傷[8]。內皮細胞受損引起hs-CRP、ICAM-1、TNF-α等炎癥因子分泌增加，與體內脂質分子相互作用可進一步加重病情，不利于病人預后[9]。有研究表明，LDL-C可通過氧自由基的作用損害內皮細胞，使其分泌前列環素及NO減少，降低血管舒張功能，ET及血栓素A2分泌增加，引起血液黏度增大，血流動力學改變[10]。

臨床治療冠心病合并高膽固醇血癥主要以降血脂為切入點，以抑制冠心病惡性發展。銀杏達莫是銀杏提取物的復方制劑，主要成分有銀杏黃酮苷、白果內酯、雙嘧達莫等，具有改善血管通透性，調節血管張力，抑制血小板聚集，降低血液黏度的作用[11]。相關研究表明，銀杏總黃酮苷可抑制血小板聚集，促進血管內皮舒張因子釋放，從而改善機體血脂水平[12]。此外，銀杏達莫通過抑制血栓素A2生成，改善心肌功能，促進血流動力學平衡，從而恢復病人正常心功能[13]。有研究報道，他汀類藥物對于高膽固醇血癥病人，特別是合并冠心病的病人的治療有較好療效，是臨床基礎用藥[14]。阿托伐他汀鈣是臨床常用的一種他汀類藥物，通過競爭性抑制膽固醇合成，降低血脂水平，同時可促進內皮細胞釋放NO，調節血管內皮功能，減少血栓形成，改善病人心功能[15]。有研究表明，阿托伐他汀鈣可降低TG、LDL-C水平，緩解動脈粥樣硬化發展，進而改善冠狀動脈血流情況[16]。此外，阿托伐他汀能夠使機體平滑肌數量減少，抑制機體炎癥細胞產生與聚集，減輕炎性反應[17]。

本研究結果顯示，治療后兩組TC、TG、LDL-C水平均明顯降低，HDL-C水平明顯升高，且與對照組比較，觀察組TC、TG、LDL-C水平較低，HDL-C水平較高，且觀察組臨床療效優于對照組，表明阿托伐他汀聯合銀杏達莫治療冠心病合并高膽固醇血癥能夠有效降低膽固醇水平，調節血脂，臨床療效理想；治療后兩組心功能分級均明顯優于治療前，且觀察組明顯優于對照組，表明二者聯用能夠緩解臨床癥狀，有效改善病人心功能；治療后兩組血清hs-CRP、ICAM-1及TNF-α水平均明顯降低，且觀察組各因子水平均明顯低于對照組，表明二者聯用能夠明顯降低炎癥因子水平，減輕炎性反應；治療后兩組ET、TXB2水平均明顯降低，NO、6-keto-PGF1α水平均明顯升高，且觀察組各指標水平變化幅度均明顯高于對照組，表明二者聯用可調節血管微循環，改善血管內皮功能；治療后兩組血漿黏度、全血高切黏度及全血低切黏度水平均明顯降低，且觀察組各指標水平均明顯低于對照組，表明二者聯用可降低血液黏度，調節并改善血流動力學；此外，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義，表明二者聯用不會顯著增加病人的不良反應，具有可行性。

綜上所述，阿托伐他汀聯合銀杏達莫治療冠心病合并高膽固醇血癥可有效調節病人血脂水平，改善心功能，降低炎性反應，改善血管內皮功能，調節血流動力學，臨床效果理想且不良反應發生率低，安全性高。本研究的局限性在于隨訪時間較短，且樣本量少，還應增加病例數，并進行長期隨訪，進一步探討阿托伐他汀的有效劑量及二者的作用機制。