無慢性腎臟疾病病人血清Cys C水平與冠心病相關性及其嚴重性的關系

李恒立，雷建新，郭龍龍

在全世界范圍內，冠心病(CHD)是引起死亡的主要原因[1]。其發病率和死亡率的不斷增高，歸因于動脈粥樣硬化斑塊的不穩定或破裂。早期再灌注和適當的藥物治療是管理CHD的基石，降低了病人的發病率和死亡率。早期診斷和治療是遠期療效最重要的預測因素[2]。盡管心肌酶、肌鈣蛋白的應用提高了診斷的準確性，仍然需要其他標記來早期診斷和評估CHD的嚴重性[3]。因此，新的早期可測量的生物標志物可能在CHD初始評估中起著至關重要的作用。

胱抑素C(Cys C)是由122個氨基酸殘基構成的低分子量非糖基化蛋白質，由有核細胞以恒定速率產生。Cys C由腎小球過濾在近端小管重吸收和降解[4]。在過去幾年，血清Cys C已作為評價腎功能的標記物，但隨著對Cys C作用越來越多的了解，人們發現Cys C升高與CHD的嚴重程度存在相關性，是出現心臟不良事件的危險因素[5-7]。本研究旨在評估無慢性腎臟疾病病人的血清Cys C水平與CHD相關性及其嚴重性的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 連續入選2016年7月—2016年12月因疑似CHD在新疆維吾爾自治區人民醫院心內科住院并行冠狀動脈造影術的510例受試者，男383例，女127例；年齡27～90(59.05±10.52)歲。通過對左冠狀動脈前降支、回旋支和右冠狀動脈檢查來評估冠狀動脈血管狹窄的數量，冠心病定義為：3條主要冠狀動脈血管中至少有1條存在1處狹窄面積≥50%[8]，如果有左主干的病變，則被認為有兩支血管病變。冠狀動脈造影結果同時由兩名經驗豐富的專家進行評估。冠狀動脈狹窄的嚴重程度通過Gensini評分進行評估，顯示出最嚴重的狹窄血管[9]。排除標準：腎臟功能障礙[估計腎小球濾過率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)，血肌酐>133 μmol/L]、嚴重的肝功能不全、瓣膜性心臟病、危及生命的心律失常、惡性腫瘤、傳染病和炎性疾病、甲狀腺疾病。研究方案經新疆維吾爾自治區人民醫院人類研究機構審查委員會審議、批準。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 資料收集與實驗室檢測 記錄病人性別、年齡、吸煙史(≥1支/天，持續1年及以上)、高血壓[非同日測量3次血壓值收縮壓均≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓均≥90 mmHg或正在使用抗高血壓藥)]、糖尿病[空腹血漿葡萄糖(FPG)≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L，或病人正在使用降糖藥物[10]]、體質指數(BMI)、心率等一般資料。病人入院在行冠狀動脈造影前，均采集空腹靜脈血，使用全自動生化分析儀(日本、奧林巴斯、AU5400)測量Cys C、肌酐、FPG、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。Cys C的血清濃度由粒子增強免疫比濁法(PETIA)測定。

2 結 果

2.1 CHD病人與無CHD病人基線資料比較 冠狀動脈造影結果顯示，CHD病人385例，無CHD病人125例。CHD病人年齡偏高、男性居多、吸煙、糖尿病比例較高，同時有更高的FPG、肌酐、Gensini積分，更低的e-GFR、HDL-C水平。兩組高血壓病史、收縮壓、舒張壓、BMI、TC、TG、LDL-C比較差異無統計學意義。CHD病人Cys C水平明顯高于無CHD的病人(P<0.001)。詳見表1。根據冠狀動脈介入血管狹窄的數量將所有的受試者進一步分成4組：0支、1支、2支、多支血管病變病人的Cys C含量分別為：(0.70±0.14)μg/mL，(0.78±0.16)μg/mL，(0.81±0.18)μg/mL，(0.82±0.18)μg/mL，隨著冠狀動脈血管病變支數數量增加，Cys C水平明顯升高(P<0.001)。詳見圖1。

表1 CHD病人與無GHD病人基線資料比較

圖1 不同冠狀動脈狹窄支數組間Cys C水平比較

2.2 不同Cys C濃度病人的基線資料 每個四分位數的Cys C水平的范圍分別是0.37～0.64 μg/mL，0.65～0.75 μg/mL，0.76～0.88 μg/mL，0.89～1.25 μg/mL。隨著Cys C水平逐漸增加，病人的年齡增高、男性比例增高，更有可能有高血壓病史，血肌酐更高，e-GFR水平更低，CHD的患病率及Gensini積分明顯增高。詳見表2。

表2 不同Cys C濃度病人的基線資料比較

2.3 Cys C水平與CHD及其嚴重性的關系 Logistic回歸評價影響CHD的變量，以冠心病為因變量，以冠心病危險因素，如年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、SBP、DBP、BMI、FPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、肌酐、e-GFR、Cys C為因子或協變量，做單因素非條件Logistic回歸分析，把有意義的單因素分析變量引入非條件Logistic多元回歸模型中分析，因HDL-C與其他變化之間呈負相關，故在非條件Logistic多元回歸模型分析中剔除HDL-C，發現性別、年齡、糖尿病、吸煙、Cys C與CHD的存在獨立相關。詳見表3。使用ROC曲線評估Cys C區分CHD病人的能力水平。診斷CHD的ROC曲線下面積(AUC)為0.616，95%CI為(0.562，0.670)，P<0.001。把0.855 mg/L作為Cys C截斷值預測CHD的存在敏感性和特異性分別為81.6%和35.6%。詳見圖2。Spearman相關分析表明，Cys C水平與年齡(r=0.272，P<0.001)、高血壓(r=0.133，P=0.003)、Gensini積分(r=0.133，P<0.001)均呈正相關，而與e-GFR呈負相關(r=-3.91，P<0.001)。此外，Pearson相關分析也驗證了上述結果。

表3 冠心病的回歸分析

圖2 ROC曲線評估Cys C區分CHD病人的能力水平

3 討 論

CHD主要病理改變為血管壁長期的慢性炎癥-纖維增生性反應，導致動脈粥樣硬化。長期血脂異常等危險因素作用下，致使單核淋巴細胞、巨噬細胞、內皮細胞、平滑肌細胞及血管結構和功能異常，促使斑塊形成及炎癥反應[11]。本研究旨在探討無慢性腎臟疾病病人的血清Cys C水平與冠心病相關性及其嚴重性的關系，與無CHD的病人相比，CHD病人Cys C水平明顯升高(P<0.001)，同時隨著冠狀動脈血管病變支數增加Cys C水平增加(P<0.001)。隨著Cys C水平的升高，CHD的患病率及其Gensini積分也增加。此外，在多元回歸模型中Cys C水平與CHD存在獨立相關(P=0.014)。 為了研究非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTEACS)病人Cys C水平與冠狀動脈介入(PCI)術后主要不良心血管事件(MACE)的相關性，嚴山等[12]納入接受PCI治療的NSTEACS病人277例，隨訪1年，結果顯示事件組的Cys C水平顯著高于非事件組(P<0.05)，結論認為Cys C可以預測接受PCI治療NSTEACS病人的遠期預后，可用于NSTEACS的危險分層。同樣Wang等[13]納入沒有明顯腎臟疾病的936名受試者進行橫斷面研究，根據Cys C濃度將受試者進一步分成4組，結果顯示CHD組病人Cys C水平顯著高于無CHD的病人(P<0.001)，同時隨著冠狀動脈血管損害程度增加Cys C水平升高(P<0.001)。2012年Silva等[14]提出了一項前瞻性的觀察研究，納入153例入院診斷為ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，直接行PCI術的病人，長期隨訪中高Cys C水平病人死亡或再發心肌梗死風險增加，研究結果顯示Cys C對PCI術后的STEMI病人短期和長期預后情況有重要預測價值。同樣研究通過收集256排螺旋CT冠狀動脈成像的數據，李華等[15]發現冠狀動脈病變病人中Cys C水平升高，提示動脈硬化程度增加、斑塊不穩定。

Cys C與CHD的相關性可能機制有：Cys C參加冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成的炎癥過程，血管壁損傷時炎性因子增加，促使多種組織蛋白酶表達過度，隨之組織蛋白酶抑制劑相應增加。Cys C作為重要的內源性組織蛋白酶抑制劑，在血管壁蛋白酶與抗蛋白酶活動平衡中起著重要作用。在動脈粥樣硬化過程中相應地Cys C濃度增加，以達到組織蛋白酶與抑制劑之間的平衡。Cys C是動脈粥樣硬化發生、發展病程中的一個重要因子，Cys C水平可以反映冠狀動脈的炎癥過程，從而間接與CHD病變過程有關[12]。

然而相反的是，Svensson-F?rbom等[16]認為，Cys C和CHD風險之間不存在因果關系，高Cys C水平可能是心血管疾病危險因素和腎功能受損共同變化結果。同時作者認為，因Cys C與CHD因果關系的缺乏，因此并不鼓勵針對試圖防止CHD發生，而干預Cys C的濃度。Sw等[17]發現，Cys C與臨床心血管事件之間的關系，不是Cys C本身的因果效應，而是殘余的混雜因素(如腎功能受損)和(或)反向的因果關系的結果。因此，降低Cys C水平不太可能有效預防心血管疾病的發生。造成Cys C和CHD之間不存在因果關系，可能由于檢測儀器的偏倚，作者沒有采用金標準來測量腎功能(如采用以菊粉為基礎測量腎小球濾過率)；觀察研究中存在相當大的異質性，應添加更多的觀察分析或進行分層，以減少或識別潛在的異質性，殘余混雜因素也同時影響研究結果的可靠性。

雖然本研究認為Cys C與CHD存在獨立相關，在ROC曲線的分析中，Cys C的AUC落入范圍為0.5～0.7，這表明Cys C作為獨立的標記物有相對較低的預測價值，實際上0.855 mg/L不能作為理想的截斷值來確定CHD(低特異性)，然而，添加其他經典參數如心肌酶，可以彌補Cys C的不足。

本研究也顯示出了一定局限性。未對病人進行大規模的前瞻性研究，隨訪并觀察其心血管不良事件(MACE)事件的發生率。盡管調整了心血管混雜因素，對于任何觀察性研究，Cys C和CHD之間可能會有殘余混雜。因此，需要更多的研究來證實Cys C和CHD之間的相關性。

綜上所述，Cys C水平與MACE的發生率和死亡率獨立相關，CHD病人Cys-C水平明顯升高，隨著冠狀動脈血管病變支數增加Cys C水平升高，且CHD的患病率及其Gensini積分也增加，這種相互關聯的病理、生理機制尚未完全闡明?？赡芘c炎性動脈粥樣硬化改變直接相關，或由于潛在腎功能不全的存在，仍然需要更進一步的研究，以深入了解Cys C升高的臨床意義，以發揮其在心血管疾病危險分層中的作用。