缺血性心臟病病人冠狀動脈搭橋術后認知功能與血清炎癥因子的關系

王朝暉，吳 兵，李 榮

術后認知功能障礙(postoperative cognitive deficits，POCD)屬于臨床中樞神經系統并發癥，調查顯示POCD發生的概率在30%以上[1]，影響病人術后恢復并延長住院時間，對病人日常生活造成了一定的困擾，目前對POCD機制研究較多但具體原因尚未闡明[2]。動物實驗顯示，手術應激后產生較多的炎性因子如白細胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)通過損害記憶、學習功能參與POCD的發生、發展[3-4]。本研究通過對本院缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)病人進行認知功能評定以及血清因子檢測，旨在探究IHD病人發生POCD是否與血清中炎癥因子相關。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年3月—2017年4月在我院行冠狀動脈搭橋手術的74例IHD病人作為研究對象，其中男46例，女28例；年齡44～72(56.19±8.46)歲；單肢病變19例，雙支病變23例，三支病變32例，左主干病變6例；心絞痛43例，急性心肌梗死31例。所有病人均經過心肌酶學檢測以及心電圖檢測確診為IHD。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡≤75歲；②IHD病人美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；③冠狀動脈造影顯示出現冠狀動脈閉塞病變；④放射性核素掃描顯示核素濃度減少。排除標準：①肝、腎功能異常；②存在心肌炎或心包炎；③存在血液疾病史，如白血病、血友病、骨髓纖維化等；④精神疾病者，長期服用治療抑郁藥物。

1.3 方法

1.3.1 體外冠狀動脈搭橋術 進入手術室后留置靜脈通道，局部麻醉后穿刺橈動脈置管，麻醉誘導后穿刺頸內靜脈留置靜脈通道，采用靜脈注射進行麻醉誘導，藥物為0.1 mg/kg咪達唑侖(天津金耀)、0.1 mg/kg維庫溴銨(海南靈康)、20 μg/kg舒芬太尼(德國)、0.1 g/kg依托咪酯(江蘇恩華)，采用氣管插管進行機械通氣，根據病人氣道壓對呼吸機參數進行設置，靜脈微量泵持續泵入麻醉維持。正式進入手術，切開皮膚分離皮下組織，鋸開胸骨，進行主動脈插管后，分別在上下腔靜

脈插管進行體外循環，降溫停止循環后進行冠狀動脈搭橋，手術結束后拔除血管插管，縫合切口，給予血管活性藥，檢測病人生命體征。

1.3.2 樣本收集 術前、撤出體外循環后7 d于頸內靜脈采集3 mL靜脈血，加入抗凝劑后常溫下3 000 r/min離心10 min，保留上清后，置于-80 ℃冰箱中進行保存。

1.3.3 認知功能評定 病人均在安靜環境中接受檢查，術前、術后7 d對病人精神狀態進行評定。①蒙特利爾認知評定表(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)：評定內容主要包括空間執行能力、注意力、語言表達、抽象思維、延遲回憶、計算能力、定向力等項目，其中定向力為6分，執行能力、回憶為5分，命名、注意力、計算能力、語言表達均為3分，抽象思維為2分，總分為30分，超過26分表示認知功能正常，分數越高，認知功能越好。受教育<12年則在總分上加1分進行校準。②數字符號測定(Digit Symbol Test，DST)：受試者根據答題紙給出的數字、符號相對應，在數字下方所對應的空白處填寫與之對應的符號，測試時間在90 s內，統計受試者填寫正確符號的個數。 ③連線實驗(trail making test，TMT)：答題紙上有25個圓圈，每個圓圈中標記有數字1～25，要求受試者按照數字升序的順序進行連接，統計每位受試者連接完數字所需要的總時間。④聽覺學習測驗(auditory verbal learning test，AVLT)：測定者按照每秒1個詞語的速度將15個詞語念完，受試者將所念詞語進行復述，重復進行5次，20 min后回憶上述詞匯，統計5次復述的詞語數量以及20 min后回憶的詞語數量。⑤POCD判定標準：根據所有測驗結果，采取ISD標準[5]作為評定POCD的標準，在進行不同認知功能評定測試時，當術后測定值-術前基準值>標準差，則判定為POCD。

1.3.4 血清炎癥因子水平測定 C-反應蛋白(CRP)采用散射比濁進行測定，所用設備為美國貝克曼庫爾特有限公司特定蛋白免疫分析儀，IL-10、白介素-6(IL-6)采用放射免疫法測定，化驗為我院第三方金域公司操作，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、腫瘤壞死因子受體Ⅱ(TNFRⅡ)采用酶聯免疫吸附夾心法進行檢測，化驗為我院第三方金域公司操作，以上血清炎癥因子均嚴格按照儀器與試劑盒操作步驟進行測定。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 病人均完成認知功能評定，根據ISD標準計算，術后30例病人判定為POCD，發生率為40.54%。根據病人是否發生POCD分為POCD組(30例)與非POCD組(44例)。POCD組年齡、體外循環時間均高于非POCD組，受教育年限低于非POCD組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

2.2 兩組認知功能評定結果比較 POCD組術后MOCA評分、DST數量、AVLT數量均低于非POCD組，TMT時間高于非POCD組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表1 兩組臨床資料比較

表2 兩組認知功能比較(±s)

2.3 兩組CRP、IL-10、IL-6、TNF-α、TNFRⅡ水平比較 兩組術前CRP、IL-10、IL-6、TNF-α、TNFRⅡ水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。POCD組術后1周IL-10、IL-6水平高于非POCD組，TNF-α、TNFRⅡ水平低于非POCD組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

2.4 血清炎癥因子與認知功能相關性分析 Pearson相關性分析顯示，CRP與TMT呈正相關；IL-6、IL-10與MOCA、DST、AVLT呈負相關，與TMT呈正相關；TNF-α、TNFRⅡ與MOCA、AVLT呈正相關，與TMT呈負相關(P<0.05)。詳見表4。

2.5 多因素Logistic 回歸分析 以年齡、受教育年限、ICU時間、體外循環時間、血清CRP、IL-10、IL-6、TNF-α、TNFRⅡ作為自變量，以是否發生POCD作為應變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，POCD與年齡、體外循環時間、IL-6、IL-10、TNF-α呈正相關，與受教育年限呈負相關，與CRP、TNFRⅡ無明顯相關，表明IL-10、IL-6、TNF-α是POCD發生的獨立危險因素。詳見表5。

表3 兩組CRP、IL-10、IL-6、TNF-α、TNFRⅡ水平比較(±s)

表4 血清CRP、IL-10、IL-6、TNF-α、TNFRⅡ與認知功能相關性分析

表5 多因素Logistic回歸分析

3 討 論

POCD指病人在術前并無精神障礙，由于受到手術以及其他因素的影響導致術后腦部異常，使病人認知、感情、意志等方面出現異常。北美精神障礙診斷學認為POCD屬于輕度認知障礙，程度較輕但持續時間較長，病情好轉出院后仍會有部分病人遺留精神障礙，對病人日常生活、工作、社交等產生一定的影響[6]。目前關于其發病機制尚未有統一定論，因此尋找POCD發生的危險性因素是對發病機制的探索，通過對病人發生POCD的危險性因素進行預測，采取相應措施預防POCD的發生。

國外研究顯示，全身麻醉后進行非心臟手術的病人發生POCD的概率在25%以上，而心臟手術后概率更高[7]。另外一項研究顯示，進行心臟手術后短期內發生POCD的概率為35%～80%[8]。本研究結果顯示術后1周發生POCD的概率為40.54%，與上述研究結果相符，表明POCD是冠狀動脈搭橋術后較常見的并發癥。本研究通過比較兩組臨床資料顯示，病人年齡、體外循環時間、教育年限與POCD的發生相關。高齡是POCD發生的危險因素，研究發現65～75歲發生POCD概率是普通年齡的2倍，超過75歲則是65～75歲的3倍，因此隨著年齡的增長，發生POCD的風險越高[9-10]。分析原因可能為高齡者腦組織逐漸退化，合并多種慢性疾病，進一步使腦血流量減少，神經元未得到充分的能量供給，此外圍術期機體受到損傷較大，身體處于疲憊狀態等都可能為高齡者發生POCD的誘因。體外循環時間與POCD的發生密切相關，體外循環是心臟手術中關鍵的技術，有研究顯示體外循環管理中，體溫、酸堿平衡等操作不當均會使病人認知功能受損[11]。國內研究發現病人體外循環過程中溫度發生突然變化以及二氧化碳分壓(PaCO2)水平降低均會導致術后POCD的發生[12]。一部分學者研究認為教育年限的長短與POCD的發生相關，教育程度的不同會導致神經系統存在偏差，教育年限較長的病人中樞神經系統能力較強，能夠防止神經元脫失，增強聯結的作用，抵抗認知功能的減退[13]。

臨床上評估認知功能的測量工具較多，國內學者多采用MOCA評分對病人認知功能進行評定，內容簡單且操作容易，但該評定表主要針對如阿爾茨海默病等認知功能嚴重缺陷的疾病，且評定結果與教育程度聯系密切，因此MOCA評分在認知功能初步篩查中應用較廣泛[14]。單項檢測方法靈敏度、特異度較低，因此聯合其他檢測方法可以提高檢測準確率。本研究除采用MOCA評分還聯合DST、TMT、AVLT等對病人認知功能進行評定，并參照ISP標準對結果進行統計。POCD組術后MOCA評分、DST數量、AVLT數量均低于非POCD組，TMT時間高于非POCD組，表明POCD組術后認知功能、記憶功能明顯下降，這與國外相關研究結果相似[15]。

體外循環手術大多會引起全身炎癥反應，并且與認知功能的降低有一定的相關性，其中腫瘤壞死因子以及白細胞介素等在心臟手術炎癥反應中發揮重要作用。臨床已證實CRP為慢性炎癥引起心血管疾病的危險因子，通過血清檢測能夠對心血管疾病的預防起到一定的作用[16]。IL-10是由細胞素合成的抑制因子，能夠抑制細胞活性，降低機體免疫應答能力。

有研究顯示當機體受到外界損傷后，血清炎癥因子IL-6、IL-10、TNF-α、TNFRⅡ水平降低，機體恢復后，血清炎癥因子水平逐漸恢復正常。本研究結果顯示POCD組術后1周CRP、IL-10、IL-6水平均明顯升高，TNF-α、TNFRⅡ水平降低，表明手術病人血清中炎癥因子可作為POCD診斷指標。

本研究結果顯示，IL-6、IL-10與MOCA、DST、AVLT呈負相關，與TMT呈正相關；TNF-α、TNFRII與MOCA、AVLT呈正相關，表明手術后炎癥反應與病人發生認知功能障礙相關。國外學者研究顯示，IL-6、IL-10介導的炎癥反應，會使小鼠記憶功能受到損傷[17]。另外學者研究發現手術后CRP升高與病人POCD發生有關[18]。本研究結果與以上研究相似，表明血清中炎癥因子與POCD發生相關。多因素回歸分析結果顯示IL-10、IL-6、TNF-α是POCD發生的獨立危險因素，進一步說明IL-10、IL-6、TNF-α變化與POCD發生相關，可作為POCD的預測因子。

本研究的局限性表現在對認知功能進行檢測時，未對評估表的特異性與敏感性進行驗證，研究對象的代表性不好?？傊?，IHD病人發生POCD可能與血清IL-6、IL-10、TNF-α相關，為體外循環術后發生POCD提供一定的參考。