氯吡格雷聯合前列地爾在MCA致急性腦梗死病人中的應用效果及對血流動力學和預后的影響

李杰文，周利勝，何顯榮

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是臨床常見腦卒中類型，約占腦卒中發病率的70%～80%。急性腦梗死的發生與年齡、高血壓、高血脂及血管畸形等多種因素有關[1]。其病因按照TOAST分型，分為大動脈粥樣硬化型，主要表現為皮質損害體征，如失語、意識障礙等；心源性栓塞型；小動脈粥樣硬化型，該型可無典型臨床表現；其他病因型，即不明病因型[2]。大腦中動脈(MCA)是頸內動脈的直接延續，其近段主干閉塞易引起完全前循環梗死，遠段主干或各級分支閉塞易引起部分前循環梗死，造成病人大腦高級神經活動障礙(失語、失算、意識等)，并出現同向偏盲和嚴重運動、感覺障礙，嚴重影響病人的生活質量，甚至危及生命[3]。氯吡格雷和前列地爾是臨床治療腦梗死的新型藥物，國外研究表明，氯吡格雷能夠抑制血栓形成；前列地爾(PGE1)能夠靶向顱內病變血管，促進側支循環產生，有利于梗死區缺血半暗帶血流恢復，聯合使用氯吡格雷和前列地爾治療急性腦梗死療效顯著[4]。目前國內關于氯吡格雷聯合前列地爾治療腦梗死的療效及預后的報道較少。本研究就氯吡格雷聯合前列地爾在MCA致急性腦梗死病人中的應用效果及其對血流動力學及預后的影響報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年11月—2017年2月我院收治的MCA致急性腦梗死病人198例，納入標準[5]：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)》頒布的關于急性缺血性腦卒中診斷標準；②經顱腦MRI檢查確診為MCA閉塞所致的腦梗死，且發病到入院≤2 d；③無嚴重心、肺、肝、腎及血液系統疾病；④自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①近3個月內發生腦血管疾病；②對本研究藥物過敏者；③惡性腫瘤及顱腦外傷者；④妊娠期或哺乳期婦女。按照隨機數字表法將病人分為對照組和觀察組，各99例。本研究經院內倫理委員會審核批準。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 兩組病人入院后，在腦卒中單元接受一般性對癥治療，控制血壓，給予吸氧和通氣支持，防止感染。對照組病人使用阿司匹林[Bayer S.p.A(意大利)，J20080078，100 mg]進行抗血小板治療，口服，每次100 mg(1片)，每日1次；觀察組病人在對照組用藥基礎上，服用硫酸氫氯吡格雷片(法國 Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC，H20100750，75 mg)，口服，每次1片，每日1次；并給予靜脈注射前列地爾注射液(本溪恒康制藥有限公司，H20093175，2 mL，10 μg)，靜脈輸注，每次10 μg ，每日1次。兩組病人均連續用藥2周。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。采用尼莫地平積分法進行評定，計算方法：[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%，>85%為基本痊愈，50%～85%為顯效，20%～<50%為有效，<20%為無效。②顱內動脈血流動力學指標。包括血管收縮期血流速度(Vs)、舒張期血流速度(Vd)、平均血流速度(Vm)、脈沖指數(PI)。治療2周后，采用經顱多普勒超聲(TCD)監測病人顱內血流動力學指標，TCD選取TC-2012型經顱多普勒儀(EME，德國)，探頭頻率2 MHz，TCD檢查按Alexandrov的腦血管檢測步驟進行，通過顳窗檢查并記錄MCA血流信號及頻譜改變。③神經功能缺損評分。治療后7 d、14 d，按照美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)進行評分，總分0～42分，評分指標包括意識、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、肢體共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視等因子，輕型：0～15分，中型：16～30分，重型：31～45分；④康復情況。比較隨訪3個月后病人的康復情況，分為死亡和存活兩大類，存活病人采用Barthel指數(BI指數)評價其致殘情況，BI<60分為重度殘疾，60～85分為中度殘疾，>85分為輕度殘疾。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組治療總有效率為76.76%，高于對照組的68.69%(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組治療總有效率比較，χ2=5.892，P=0.000

2.2 兩組顱內血流動力學指標比較 治療前，兩組病人的PI、Vs、Vd、Vm等顱內血流動力學指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組PI明顯低于對照組(P<0.01)，Vs、Vd、Vm明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組顱內血流動力學指標比較(±s)

2.3 兩組神經功能缺損評分比較 治療前兩組病人的神經功能缺損評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后7 d、14 d，觀察組存活病人的神經功能缺損評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表4。

分

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.4 兩組存活病人康復情況比較 隨訪3個月后，觀察組存活率(96.97%)明顯高于對照組(89.90%)，差異有統計學意義(P<0.01)。兩組病人中度殘疾率、重度殘疾率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組輕度致殘率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組存活病人康復情況比較 例(%)

3 討 論

腦梗死是腦血管疾病的重要類型，近年來，隨著我國人口老齡化日益嚴重，腦梗死發病率也逐年升高。研究證實，動脈粥樣硬化的危險因素(高齡、高血壓、高血脂等)、動脈炎、腦血管畸形等都是腦梗死發病的高危因素[6]。MCA閉塞型急性腦梗死起病急，病情發展迅速，預后差，復發率高，且危害極大。有研究表明，MCA閉塞會導致腦部血流供應障礙，腦組織缺血壞死，嚴重影響高級神經功能，病人會出現意識障礙、空間定向障礙、失語、失算等癥狀，還會導致腦血管閉塞區同向性偏盲，對側面部、上下肢嚴重運動及感覺障礙，如救治不及時，會發生出血性卒中等嚴重并發癥，危及病人生命。即使救治及時，治療后病人殘疾率仍較高，且存在復發風險[7-8]。

目前，腦梗死的治療強調極早期治療，力爭在治療時間窗內有效挽救缺血半暗帶腦組織，恢復其血流供應而又不導致嚴重的缺血再灌注損傷[9]。其中，超早期溶栓治療及抗血小板治療是主要治療方案。阿司匹林是強效抗血小板藥物，其能夠抑制血小板前列腺素環氧酶生成，從而抑制血栓烷A2生成。血栓烷A2是一種血栓素，其可以激活血小板，使血小板聚集。阿司匹林通過間接抑制血栓烷A2生成，發揮抗血小板聚集作用[10]。但有研究表明，規則服用阿司匹林的病人再發腦梗死的概率仍很高[11]，可能由于阿司匹林抑制血小板聚集的方式為阻斷環氧化酶途徑，而血小板仍舊可以通過花生四烯酸酯氧化酶代謝途徑進行活化、聚集，形成血栓。氯吡格雷是一種新型血小板聚集高度抑制劑，有研究表明，氯吡格雷能夠不可逆的抑制血小板結合二磷酸腺苷(ADP)，阻斷血小板活化途徑，抑制血小板聚集，氯吡格雷還能阻斷纖維蛋白原連接途徑，阻止其結合，從而抑制血栓形成[12]。前列地爾是一種脂微球載體制劑，有研究表明，PGE1能夠靶向顱內病變血管，促進側支循環產生，有利于梗死區缺血半暗帶血流恢復[13]，并且PGE1能夠抑制過氧化物形成從而抑制缺血區產生氧自由基，減輕缺血/再灌注損傷[14]。此外，PGE1具有抑制血小板聚集和逆轉已活化血小板的功能，還能夠刺激血管內皮細胞產生組織型纖溶酶原激活物起到溶栓、防止血栓形成的作用[15]。

本研究結果顯示，治療后，觀察組治療有效率為76.76%，高于對照組的68.69%。通過TCD檢測MCA血流，發現經過氯吡格雷聯合前列地爾治療的病人的PI明顯低于對照組，Vs、Vd、Vm明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。氯吡格雷抗血小板作用較阿司匹林更加強效、廣泛；前列地爾能夠促進側支循環形成，恢復腦梗死缺血區血流，抑制血小板聚集和逆轉已活化血小板，能夠刺激血管內皮細胞產生組織型纖溶酶原激活物，不僅能夠起到溶栓作用，還能防止血栓形成。因此，治療后觀察組腦血流動力學指標更優；治療后7 d、14 d，觀察組病人的神經功能缺損評分明顯低于對照組，經過氯吡格雷聯合前列地爾治療的病人神經功能康復情況更佳，前列地爾可以及時恢復缺血半暗帶血供，避免出現“盜血”現象，前列地爾還能夠使紅細胞變形，有效改善微循環；其次，強效的抗氧自由基作用能夠避免缺血/再灌注，能夠有效保護神經細胞。因此，觀察組病人神經功能缺損程度低于對照組。隨訪3個月，觀察組病人存活率為96.97%，高于對照組的89.90%(P<0.01)，兩組病人中度殘疾率、重度殘疾率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組輕度致殘率明顯低于對照組(P<0.01)。氯吡格雷不可逆地抑制血小板聚集，抑制血栓形成，降低病人術后再發血栓的概率。前列地爾靶向顱內病變血管，還能夠刺激血管內皮細胞產生組織型纖溶酶原激活物起到溶栓、防止血栓形成的作用，有利于治療后病變區康復，改善預后。

氯吡格雷聯合前列地爾在MCA致急性腦梗死病人的治療中，療效顯著，能夠顯著改善病人顱內血流，促進神經功能恢復，利于病人康復。