中藥安全與風險管理：從被動應對到主動防控

費菲

編者按：近年來，有關中藥不良反應的報道頻頻見諸于媒體，引發了人們對中藥安全性問題的普遍關注和擔憂，為中醫藥臨床安全用藥與中藥產業健康發展造成了不利影響。在新形勢下，如何看待我國中藥安全性的形勢及問題？如何為人們健康美好生活需求提供更加安全、高效的中藥產品及服務，讓中醫藥為實現健康中國夢做出更大的貢獻？這是新時代中醫藥科技工作者必須認真思考和回答的重大課題。以肖小河研究員為代表的一批具有全球視野的中醫藥人銳意創新，以解決中藥安全性問題為己任，開拓性建立中草藥科學評價與風險防控技術體系，搭建國際傳統藥物安全用藥信息交流與共享協作平臺，推動中藥安全與風險管理從被動應對向主動防控轉變，進而為構建未來人類健康維護體系創造性和建設性地貢獻中醫藥的智慧和力量。

在人類歷史進程中，傳統藥物為人類防病治病和繁衍生息做出了不可磨滅的貢獻，其安全性和有效性均得到了歷史的檢驗。但是，隨著傳統藥物在全球范圍內應用日益廣泛，傳統藥物的安全用藥問題也出現了新情況、新問題和新挑戰。為此，2018年9月，國際知名的藥物性肝損傷與安全用藥專家齊聚北京，參加第二屆臨床中藥學大會暨CHINA-CIOMS藥物性肝損傷評價與風險防控圓桌會議，就傳統藥物肝損傷與安全用藥問題進行了深入研討并形成廣泛共識。與會專家一致認為，務必與時俱進地看待中藥安全性形勢和問題，與時俱進地加強中藥安全性建設。同時在本次會議上，中國藥學會臨床中藥學專業委員會、國際醫學科學組織理事會（ CIOMS）等國內外18個學術機構聯合發布了《傳統藥物安全用藥北京宣言》，發起成立了傳統藥物安全用藥研究國際合作聯盟，聯盟主席由解放軍總醫院第五醫學中心（原302醫院）全軍中醫藥研究所所長肖小河研究員和美國肝病研究學會（ AASLD）藥物肝毒性研究組主席Victor Navarro教授共同擔任，聯盟秘書處設在全軍中醫藥研究所。

近年來，解放軍總醫院第五醫學中心/全軍中醫藥研究所在中草藥肝損傷科學評價與風險防控研究方面取得了令人矚目的成就，領銜制定了中華中醫藥學會《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》和國家藥品監督管理局《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》，頒布后在全國及國際廣泛推廣，成功用于近百種中草藥及相關制劑的安全性評價，為解決國際傳統藥物安全用藥難題提供了“中國方案”。

日前，肖小河研究員接受《中國醫藥科學》專訪，就如何看待我國中藥安全性的形勢、如何加強中藥安全性建設等系列問題，給出了科學權威的答案。

一、客觀認識我國中藥安全性形勢和問題：四個“與時俱進”

《中國醫藥科學》：近幾年，隨著中藥在全世界得到廣泛應用，也出現了一些有關中藥不良反應的報道，引起了人們對中藥的合理應用和安全性問題的普遍關注。您是如何看待當今中藥安全性形勢和問題的？

肖小河：雖然中藥在安全性方面存在不少問題，但總體來說，當今中藥安全性形勢是穩定的、可控的和向好的。進入新時代，中醫藥發展迎來“天時地利人和”的大好局面，在這樣的發展態勢下，我們認為應該與時俱進地審視中藥安全性的形勢和問題，科學構建新時代的中藥安全觀，尋求有針對性的安全風險防控對策，促進中藥產業及中醫藥事業的科學發展[肖小河.與時俱進，加強中藥安全性建設.中國中醫藥報，2018-07-16]。

中醫藥科技發展和藥品監管體系日趨完善，助力中藥安全性問題發現和解決

隨著人們對藥品安全性問題認識的不斷深化、醫藥衛生科學技術的迅猛發展，我國已建立了覆蓋全國的藥品安全性與質量監管體系，加之社會輿論和媒體的傳播與監督，使包括中藥在內的藥品安全性問題，比以往任何時期更容易發現問題、披露問題、處置問題，也說明我國社會治理水平在大步前進。拿中藥質量來說，歷史上由于分類鑒定水平的限制，來源于不同科、不同屬、不同種的中藥常混淆使用，同名異物、異物同名現象嚴重，加大了臨床用藥安全風險。如惹出腎衰竭不良反應事件的龍膽瀉肝丸，就是因為錯用關木通代替木通使用而造成的。另外值得特別指出的是，隨著三七產品的熱銷，近年來由三七的偽品——“土三七”即菊三七引起的肝損傷病例劇增，甚至躍居單味中草藥引起肝損傷之首，且不良結局率高，廣大群眾和有關機構應予以高度關注。而現在形勢完全不一樣了，不僅科、屬、種乃至亞種、變種都能夠實現準確鑒定，且個別指標的細微差異均能精準地檢測辨識。藥品安全性監測更是如此，中藥有無毒副反應，有怎樣的毒副反應，如何發現、如何上報、如何處置、如何防范，在20世紀90年代以前，相關的監測體系和上報渠道是欠缺的、低效的，現在則大為改善了。

基于我國日趨完善的藥品不良反應監測網絡體系，近年來包括中藥在內的藥品不良反應上報頻數在增加，但這并不代表中藥安全性形勢越來越嚴重。早前有文章和媒體稱，中藥是中國大陸藥源性肝損傷的首要原因，但是近年來研究證實，中藥引起的肝損傷僅占全部藥物性肝損傷20%左右，否定了一度廣為流傳的誤導性結論。中藥安全性問題既不要小視，但也不要夸大，實事求是是關鍵。為進一步明確我國藥物安全形勢，特別是中藥安全性問題，有必要開展全國性的藥源性損害摸底調查，建立全國性專業化的臨床一科研一監管協作網絡，實時監測藥源性損害的形勢及動態變化，必要時進行預警。

及時有效地發現和上報藥品不良反應，對中藥產業并不是一件壞事，而是有助于全面、客觀、準確了解中藥安全性風險“家底”，科學制定中藥安全性風險防控對策，最大限度地保證臨床醫師和患者安全用藥，最大限度地規避中藥安全性風險，從而使企業在應對中藥不良事件/反應時處于更加積極主動的地位。

但令人遺憾的是，目前臨床使用的中成藥不少已經生產了十幾年、幾十年乃至上千年，但其不良反應至今仍為“尚不明確”，導致臨床醫師和患者在安全風險防控方面無從下手，出現不良反應時也不容易將其與用藥關聯確證。相比之下，化學藥和生物藥甫一上市，其不良反應及注意事項等安全用藥警戒信息就十分詳盡，有助于臨床醫師和患者預測或規避藥品的不良反應，即使出現嚴重的毒副反應，也不會引起軒然大波，這種做法值得中藥企業好好學習和借鑒。

新時代人們健康安全意識更高了，呼喚更安全高效的優質中藥產品

改革開放以來，我國醫藥衛生事業取得了巨大發展和進步，當今我國不再是缺醫少藥的時代，藥品食品安全監管已進入“四個最嚴”（最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責）時代，中藥產品的安全性和有效性應該有更高的標準和要求，否則會有被市場淘汰的風險。

正因為如此，一些質量安全性難以保證或獲益風險平衡欠佳的中藥相繼被限制使用，甚至被淘汰出市場。如誕生在抗日戰爭時期的我國“功勛”注射劑——柴胡注射液，因不良反應報道較多，相對于現有的可替代藥品來說，對兒童的獲益風險不夠好，最近被國家藥品監督管理局發文通報，4歲以下兒童禁用。在歷史上曾被認為補益藥中的上品紫河車，因為存在病原微生物污染等安全性風險，現在也被“請出”了國家藥典。

優質中藥是臨床用藥安全的重要保證，但缺少關聯臨床安全性和有效性的中藥質量評控方法和標準一直是中藥標準化的最大痛點。可喜的是，中華中醫藥學會組織全國相關領域知名專家和企業代表，以優質性為導向，以生物評價與整合控制為核心手段，于2017年制定并頒布了《中藥品質評價方法指南》，從安全性、優效性和一致性角度為中藥優質性評價提供了方法學指引，亦將為促進中藥安全合理用藥與優質優價提供技術上的支持。

疾病譜和體質譜以及用藥行為悄然改變，中藥用藥安全性風險增加

改革開放40年來，人們生活條件大大改善，生活方式發生顯著變化，人類疾病譜和體質譜已悄然改變，應與時俱進地調整中醫藥治療保健策略，否則中藥安全性風險亦將增加。特別是當今我國百姓已從食不果腹的物質匱乏時代邁入到豐衣足食的“富營養”時代，人群中痰濕、熱性體質及病證增多，如果仍以溫熱大熱之品盲目進補，不僅難覓預期的治療保健效果，還可能出現安全性風險。如何首烏本身無明顯毒性，在正常情況下使用是安全的，但用于免疫異常活化或自身免疫性疾病屬中醫陰虛火旺人群時，有可能誘發免疫特異質肝損傷。在規范化炮制基礎上合理用藥可以有效規避何首烏肝損傷風險。

當今人們使用中藥的行為和目的已開始從“中病即止”的治療性用藥向“慢病調治”的保健性用藥轉變，防病保健意識普遍增強，越來越多的人不僅是在生病時借助中醫藥進行治療，在平時的養生防病中也非常青睞中醫藥。在這個過程中，很多人往往沒有通過專業的中醫醫師對自己的身體體質狀況進行準確辨識，盲目地將中醫養生防病藥物用于自身保健，造成藥不對證、超劑量、超療程等不合理用藥機會增多，中藥安全性風險亦將增加。建議遵從專業醫師建議，不要盲目保健用藥，更不要過度治療。

此外，提取工藝和給藥途徑改變也可能會增加中藥安全性風險。傳統中藥多是采用水煎煮，現在多數采用有機溶媒提取，有機溶劑提取會增加化學成分溶出，可能增加療效，也可能增加毒副作用。傳統中藥以口服劑型為主，改成注射劑后，其安全性風險大增，這已是不爭的事實。我們欣慰地看到，即將開展的中藥注射劑再評價工作，有望為提高中藥注射劑安全性與有效性提供有力的依據和手段。

還值得注意的是，近年來海內外流行“中醫熱”，代茶飲、酒類、保健品甚至火鍋中常常會用到中藥，一方面增加了中醫藥應用的覆蓋面和普及性，另一方面也增加了中藥安全性風險，帶來更多的不可控因素。在海外絕大多數國家和地區，中草藥缺少安全合理用藥理論和經驗指導，且中草藥等傳統藥物未被納入藥品監管范圍，其安全性和質量監管遠遠低于國內水平，一旦出現安全性問題，中醫藥將首當其沖地背負起這個“黑鍋”。

科學嚴謹的中藥安全性與風險評價方法和標準亟待建立，避免誤診和誤導

長期以來，由于缺少特異性診斷指標，再加上我國中西藥聯合用藥普遍且復雜，中藥臨床安全性評價包括藥源性肝損害主要采取“排除法”診斷，評價方法和標準往往缺少現代循證醫學、循證藥學的科學理念，也沒有很好地體現中醫藥特點，存在較普遍的“非西藥，即中藥”片面思維，誤診率和誤判率可高達50%，致使中藥肝損害等毒副反應“冤假錯案”時有發生，這不僅抹殺了中醫藥對人們健康所做的貢獻，也制約著中醫藥的發展壯大及國際化發展步伐。因此，亟需建立一套科學合理的中藥臨床用藥安全性評價方法和標準。

總之，隨著《中醫藥法》的出臺和實施，中醫藥發展政策環境的進一步寬松，中醫藥的可及性將得到更加充分的保證，中藥安全與風險管理無疑將需要進一步加強。面對中藥的安全性形勢及問題，無論政府主管部門還是社會媒體，無論是專業人士還是普通消費者，都應有科學和清醒的認識，既不要夸大，也不能輕視。

二、創新和發展中藥安全性評控策略：實現五個“重要轉變”

《中國醫藥科學》：您曾提出“中藥安全性問題猶如一柄‘達摩克利斯劍，一直高懸在中醫藥領域，危及中藥乃至整個中醫藥事業的健康持續發展”。如何盡快破解當今我國中藥安全問題困局，讓老祖宗留下來的中醫藥寶庫為人類健康做出更加偉大的貢獻？

肖小河：我認為，破解當今我國中藥安全性問題面臨的困局，關鍵是要創新中藥安全性評價策略與風險防控機制，建立符合中國國情和中藥特點的藥物安全性風險評控體系，以期系統性地解決當今行業領域所面臨的中藥安全性問題與挑戰。概括起來就是盡快實現“五大”轉變【肖小河.“健康中國”戰略下的中藥安全性研究與思考.中國中藥雜志，2018】。

一是對中藥毒性的認識從“主觀偏見”向“證據說話”的方向轉變。亟需加強中藥安全用藥宣傳和教育，科學理性地認識中藥的“效”與“毒”。針對某一種或某一類中藥，無論是否定其“有毒”還是肯定其“有毒”，均應有客觀科學的證據作為支撐;同時不斷提高臨床醫師和廣大消費者的安全用藥自覺性和自我保護意識，有效防止中藥的濫用和誤用。

二是研究對象的重點從傳統“有毒”中藥向傳統“無毒”中藥轉變。傳統“有毒”中藥，如古代文獻記載的“大毒”中藥，其毒性往往為具有明顯的量一時一毒關系，我們稱之為固有型毒性，臨床上一般可預測、可防控，如附子、雷公藤;而傳統“無毒”中藥，如何首烏及其相關制劑，其肝毒性與服用劑量、時間等無較明顯的關聯關系，具有隱匿性、偶發性，往往難預測、難防控，這類毒性往往與機體狀態有關，可稱之為特異質型毒性。目前傳統“無毒”中藥安全性缺乏研究，一旦出現問題往往難以有效應對，容易引起患者及公眾誤解甚至恐慌，還有可能被某些媒體肆意炒作。因此，對于傳統“無毒”中藥在臨床上或實驗室出現安全性風險信號，應該予以足夠的重視并加以研究。

三是研究模式和方法將從常規毒理學向“病證毒理學”轉變。不同體質和病證（或病理）狀態下機體對藥物毒性的敏感性與耐受性及其差異規律，科學地認知和精準評價中藥毒性的相對性、易感性及可控性。“病證毒理學”對中藥特異質毒性評價與防控具有重要的現實意義。

四是中藥質量安全性保證將從化學評控為主向化學和生物評控相結合的方向轉變。針對高風險的中藥，如臨床有肝毒性、腎毒性、心臟毒性等中藥，以及中藥注射劑，應加快探索建立以生物毒價、生物標志物和生物效應表達譜等為基礎的中藥質量生物評價與整合控制方法和標準，以保障中藥臨床使用的安全性。同時，對外源性有害物質如重金屬、農藥殘留和微生物及其毒素污染制定嚴格的控制標準，亦是不可或缺的。

五是中藥安全性風險防控將從“碎片化”研究向“臨床監測一科學評價一風險防控”一體化管理轉變。針對當前中藥安全性評控領域存在的研究片段式、碎片化、難轉化等現象，以及中藥安全風險信號難關聯、難共享、難整合等問題.亟需建立“臨床監測一科學評價一風險防控”一體化系統響應機制和措施，構建中藥肝毒性、腎毒性等專業化的全國性藥源性損害研究協作網絡，盡快摸清我國中藥嚴重不良反應“家底”及動態變化，加緊制定符合中國國情和中藥特點的藥源性損害評價標準和方法，系統地評價重點中藥品種的風險獲益比，實時發布權威的中藥安全性數據和風險處置對策，助力政府主管部門更加科學、積極、主動地應對中藥安全性突發事件，避免社會各界對中藥不良反應/事件的誤導和誤判，從而避免對中醫藥事業造成不必要的傷害和打擊。

三、推動中藥安全與風險管理：從被動應對到主動防控

《中國醫藥科學》：中華民族的偉大復興，離不開傳統文化中自我革新的基因。中醫藥的革新從專業內部開始更為高效，您曾談到中醫藥人應該充當舵手，有決心、勇氣和策略去推進中醫藥的自我革新，對中藥安全和風險進行有效管理，使中醫藥惠及全球。請問您團隊近年來在這方面做了什么工作？

肖小河：綜觀當前中藥不良反應/事件，從品種看，涉及中藥注射劑是最多的;從靶器官損傷來看，涉及肝損傷是最多的之一。為此，我們團隊以藥源性肝損傷為代表，開創性、建設性地開展了中藥臨床安全性系統研究“四部曲”，已經取得了階段性成果：

第一，創建藥源性肝損傷精準診斷方法和標準，有效地避免誤診和漏診。

為科學防控中藥用藥安全風險，促進中藥產業健康發展，我們在有關方面支持下，組織全國相關領域知名專家，主持制定了中華中醫藥學會《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》并在國內外推廣應用，贏得國際標準制定話語權，領銜制定了國家藥品監督管理局《中藥藥源性肝損傷臨床評價指導原則》，實現中藥藥源性肝損傷風險全生命周期監測與控制。目前，受國際醫學科學組織理事會（ CIOMS）邀請，我們團隊正在領銜《國際藥物性肝損傷防控指南》傳統藥物部分的起草與制定工作。

業內外專家認為，我們團隊首創藥源性肝損傷診斷“整合證據鏈法”，開創性制定中草藥肝損傷評價指導原則，建立中藥產品全生命周期安全性監測與風險控制技術體系，是以科學精神去發展中藥，對于規范和加強中藥的安全性監管具有里程碑意義，同時也為中藥安全性“正名”提供了上佳策略和手段。不放過一次風險，也不冤枉一個中藥，相信中草藥肝損傷的“冤假錯案”從此可休矣。

第二，基本摸清了我國藥物性肝損傷的“家底”，有效避免夸大或輕視中草藥相關肝損傷。調查發現，中草藥肝損傷約占我國全部藥物性肝損傷的20% -30%。雖然中草藥不是我國嚴重藥物性肝損傷的首要原因，但中草藥肝損傷涉及的中成藥品種多且十分零散，絕大多數未有藥物性肝損傷風險警示，個別品種的風險獲益比仍不夠明確，中藥藥物性肝損傷風險防控難度大。

第三，創建病證毒理學評價模式和方法，有效解決傳統“無毒”安全性評控難題。我們以臨床真實世界為基礎，病證結合模型為評價載體，建立了中草藥病證毒理學的兩種模式：第一種模式是針對固有型毒性，建立基于證（病）一量一時一毒/效關系的治療窗篩查與安全性評價模式。第二種模式是針對特異質毒性，建立基于代謝/免疫介導的易感人群篩查與安全性評價模式。固有型毒性在臨床前安全性評價階段通過常規毒理學實驗大多可以被發現，而特異質型毒性具有隱匿性、偶發性和難以預測的特點，往往到臨床評價階段才被發現，是當前藥物上市后出現嚴重不良反應以及導致藥物退市的主要原因，評價和預測藥物特異質毒性是極具挑戰的國際性難題。常規毒理學評價模式對傳統“有毒”中藥的安全性評價是有效的，但是對于近年來頻發的傳統“無毒”中藥安全性問題往往束手無策。傳統“無毒”中藥所致的肝損傷大多數與機體狀態密切相關，亟需建立基于真實世界、關聯臨床病證的中藥安全性評價體系。以臨床真實世界和病證（理）模型為基礎的“病證毒理學”評價模式和方法，能夠對比刻畫不同體質和病證（或病理）狀態下機體對藥物毒性的敏感性與耐受性及其差異規律，科學地認知和精準評價中藥毒性的相對性、易感性及可控性。“病證毒理學”對中藥特異質毒性評價與防控具有重要的現實意義。

第四，創建中藥安全性風險綜合防控方案，“易感人群，易感物質，合理用藥”三管齊下。以何首烏為例，我們建立了病一證一生物標志物篩查策略和方法，用以篩查中藥（何首烏）特異質肝損傷易感人群，現已從分子和基因水平找到了何首烏免疫特異質肝損傷的易感人群;精準用藥，包括有效降低中藥（何首烏）肝損傷臨床風險;精準評控，建立化學特征譜+風險物質+生物毒價評控模式和方法，提升何首烏、補骨脂等中藥及制劑的質量安全性水平;主持制定中華中醫藥學會《何首烏及其制劑安全用藥指南》（草案）。

概括起來，我們近幾年工作的主要成效如下：促進了業內外人士以開放自信的心態和科學的精神去認識中藥安全性問題，創建了中草藥肝損傷科學評價與風險防控技術體系，科學揭示了一些熱點中藥肝損傷的客觀性及成因機制，推動了我國中藥安全與風險管理從被動應對走向主動防控。

四、補好中藥安全性這一課，迎接更加光明的中醫藥發展前景

《中國醫藥科學》：諾貝爾生理學/醫學獎得主屠呦呦研究員說，“青蒿素是人類征服瘧疾進程中的一小步，也是中國傳統醫藥獻給人類的一份禮物。”世人不懷疑中藥的療效，但懷疑中藥的安全性，這似乎是當今業內外人士的共識。您認為該如何看待目前中醫藥在國內外的前景和挑戰？

肖小河：中醫藥是我國醫學科學的特色，也是中華民族優秀文化的重要組成部分，幾千年來為中華民族的繁衍昌盛作出了不可磨滅的貢獻。改革開放以來，我國醫藥衛生事業取得了巨大的發展和進步，特別是1985年實施《新藥審批辦法》以來，一大批新藥相繼上市，其中中藥批準文號6萬余個，在有效滿足了人民群眾醫療保健需求的同時壯大了我國民族醫藥產業;從醫藥產值來看，目前已形成中藥、化藥、生物藥三足鼎立的態勢。

進入21世紀，人類“回歸自然”熱潮持續升溫，人類疾病譜悄然改變，以中醫藥為代表的傳統醫藥在國際上受到越來越廣泛的重視和青睞，以抗瘧藥物——青蒿素、白血病治療藥物——亞砷酸注射液等為代表的源自中醫藥的研究成果也獲得世界廣泛認可。屠呦呦教授發現抗瘧藥物——青蒿素（artemisimn）獲得2011年美國生物醫學獎項拉斯克獎和2015年諾貝爾獎生理學/醫學獎以來，中醫藥在全球引起了廣泛的關注。特別是近年來，黨中央和國務院重視中醫藥的繼承、發展和利用，舉世矚目的《中華人民共和國中醫藥法》于2017年正式頒布實施，標志著我國中醫藥事業步入了新時代。“健康中國”國家發展戰略的實施為中醫藥事業發展帶來前所未有的大好機遇。

我們呼吁加強中藥安全性評價研究，健全中藥安全性風險管控，出發點和目的就是要最大限度地保護患者的生命健康及利益，促進中醫藥事業發展，科學維護中醫藥國際聲譽，而不是要抹黑、傷害中藥，更不要“因噎廢食”、規避使用中藥。所以我相信，只要補好中藥安全性這一課，科學理性地看待中藥安全性形勢和問題，與時俱進地加強中藥安全性建設，認真貫徹落實習近平主席對食品藥品安全提出的“四個最嚴”要求，老祖宗留下來的中醫藥寶庫必將為人類健康事業做出更加偉大的貢獻。

專家小傳

肖小河研究員，解放軍總醫院第五醫學中心/全軍中醫藥研究所所長。兼任國家藥典委員會委員、中華中醫藥學會常務理事、中國藥學會常務理事、中國藥學會臨床中藥學專業委員會主任委員、傳統藥物安全用藥研究國際合作聯盟主席。首批全國中醫藥十大杰出青年、首批全軍科技創新領軍人才、國家中醫藥領軍人才計劃“岐黃學者”、國家杰出青年科學基金獲得者。主要從事臨床中藥學研究，在中藥臨床安全性評價與風險防控等方面取得系列創新成果，以第一完成人獲得國家科技進步二等獎2項。主持制定國際首個《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》和《中藥品質評價方法指南》，領銜制定國家藥監局《中藥藥源性肝損傷臨床評價指導原則》。自主研制系列肝病藥物獲國家新藥證書和臨床批文4個。獲國際和中國發明專利授權32項。在國內外權威刊物發表論文330篇（SCI收錄210篇），論文總引用超過1.1萬次。著有《中藥現代研究策論》等學術專著6部。培養碩士和博士120名。