腦梗死患者早期血清中HIF-1α VEGF水平與卒中后抑郁的關系

邵愛民 范愛月 楊彩麗 吳仲敏 李燕 王麗

腦梗死又稱為缺血性卒中，是一種常見的腦血管疾病，其發病率和致殘率較高。卒中后抑郁（PSD）是腦梗死最常見的神經精神病學后遺癥之一。低氧誘導因子-1α（HIF-1α）是低氧缺血性腦損傷的保護因子，血管內皮生長因子（VEGF）是調節血管生成的關鍵因子，研究表明，低氧缺血條件下，HIF-1α能夠通過靶向促進下游VEGF表達，提高神經干細胞的低氧耐受力，促進腦功能恢復［1］。本文探討腦梗死患者早期HIF-1α和VEGF水平與PSD的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年7月至2018年6月臨海市第一人民醫院收治的腦梗死患者300例，男185例，女115例；年齡24～75歲，平均年齡（50.38±5.46）歲。其中急性期109例、恢復期191例。納入標準：（1）年齡≥24歲；（2）均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》中相關診斷標準［2］，且均經頭顱MRI檢查證實；（3）依從性好，自愿簽署知情同意書；（4）經臨海市第一人民醫院倫理委員會批準。排除標準：（1）由于意識障礙、語言障礙等無法接受檢查者；（2）既往有精神障礙史，或發病前服用抗精神病類藥物及抗抑郁類藥物史者；（3）一些非血管性疾病（帕金森病、硬膜下血腫、原發性腦腫瘤等）；（4）拒絕參加研究者。另選擇同期入院體檢健康者150例為對照組，男96例，女54例；年齡24～75歲，平均年齡（51.17±8.03）歲。腦梗死患者和對照組性別組成和年齡等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 （1）腦梗死患者分組：所有患者入院后，由兩名評定員采用漢密爾頓抑郁量表［3］（HAMD）24項評定患者抑郁狀態。量表包括抑郁情緒、有罪感、自殺、入睡困難、睡眠不深、早醒等24項內容，每項0～4分。評分標準：＜8分無抑郁；8～20分輕度抑郁；20～35分中度抑郁；＞35分重度抑郁。根據HAMD評分，將300例腦梗死患者分為PSD組和非PSD組。（2）神經功能缺損評分：應用美國國立衛生研究院卒中量表［4］（NIHSS）評定腦梗死患者的神經功能缺損情況。量表包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動等11項內容，評分越高說明患者神經功能缺損越嚴重。（3）日常生活能力評分：應用日常生活能力量表［5］（ADL）評定患者日常生活能力。該量表包括軀體生活自理表（PSMS）中自己吃飯、穿衣、梳洗、上廁所等6項內容和工具性日常生活活動量表（IADL）中自己乘車、購物、做家務等8項內容。評分標準：＜14分正常；＞16分表示日常生活能力下降，分值越高說明日常生活能力越差。（4）血清HIF-1α、VEGF水平檢測：腦梗死患者于入院第2日清晨采集空腹肘靜脈血5ml，對照組于體檢日采集空腹肘靜脈血5ml，離心分離血清。采用雙抗體一步夾心法酶聯免疫吸附試驗檢測血清HIF-1α水平，人低氧誘導因子-1α（HIF-1α），檢測試劑盒購于上海創祥生物科技有限公司。采用化學發光免疫法檢測血清VEGF水平，人血管內皮細胞生長因子（VEGF），化學發光免疫檢測試劑盒購于武漢伊萊瑞特生物科技有限公司。

1.3 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件。計數資料用百分數表示，組間比較用χ2檢驗，計量資料用（±s）表示，多組間比較用方差分析，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，相關性分析采用Pearson相關系數（r）法，采用Logistic多因素回歸模型分析影響PSD發生的獨立危險因素，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 卒中后抑郁發生率 300例腦梗死患者發生抑郁131例，PSD發生率43.67%，其中輕度抑郁75例（57.25%）、中重度抑郁56例（42.75%）。

2.2 不同分組血清HIF-1α、VEGF水平比較 PSD組血清HIF-1α、VEGF水平均高于非PSD組和對照組（P＜0.05），非PSD組血清HIF-1α、VEGF水平均高于對照組（P＜0.05）見表1。

表1 不同分組血清HIF-1α、VEGF水平比較（±s）

表1 不同分組血清HIF-1α、VEGF水平比較（±s）

組別 n HIF-1α（ng/ml） VEGF（pg/ml）PSD組 131 684.71±155.36 804.69±185.74非PSD組 169 597.25±129.83 733.52±169.58對照組 150 365.29±90.76 384.71±95.63 F值 244.174 309.865 P值 0.000 0.000

2.3 不同程度PSD組血清HIF-1α、VEGF水平比較 見表2。

表2 不同程度PSD組血清HIF-1α、VEGF水平比較（±s）

表2 不同程度PSD組血清HIF-1α、VEGF水平比較（±s）

組別 n HIF-1α（ng/ml） VEGF（pg/ml）輕度PSD組 75 654.39±124.07 772.43±141.15中重度PSD組 56 725.32±119.85 847.90±129.76 t值 3.284 3.133 P值 0.001 0.002

2.4 腦梗死患者HAMD評分、NIHSS評分和ADL評分 中重度PSD組HAMD評分、NIHSS評分均高于輕度PSD組和非PSD組（P＜0.05），輕度PSD組HAMD評分、NIHSS評分均高于非PSD組（P＜0.05）；中重度PSD組ADL評分高于輕度PSD組和非PSD組（P＜0.05），輕度PSD組ADL評分高于非PSD組（P＜0.05）。見表3。

表3 腦梗死患者HAMD評分、NIHSS評分和ADL評分比較（±s）

表3 腦梗死患者HAMD評分、NIHSS評分和ADL評分比較（±s）

組別 n HAMD評分 NIHSS評分 ADL評分中重度PSD組 56 35.61±10.82 8.91±2.16 44.17±9.92輕度PSD組 75 16.38±5.41 4.42±1.37 27.83±7.57非PSD組 169 3.92±0.87 2.29±0.72 18.14±5.49 F值 738.376 571.254 293.437 P值 0.000 0.000 0.000

2.5 腦梗死患者血清HIF-1α、VEGF水平與量表評分的關系 腦梗死患者血清HIF-1α、VEGF與HAMD評分分別呈正相關關系（r=0.657、0.638，P＜0.05），與NIHSS評分分別呈正相關關系（r=0.576、0.559，P＜0.05）， 與 ADL 評 分 分 別 呈 正 相 關 關 系（r=0.716、0.697，P＜0.05）。見圖 1。

圖1 腦梗死患者血清HIF-1α、VEGF水平與各量表評分的相關性

2.6 腦卒中后抑郁多因素logistic回歸分析結果 將腦卒中后抑郁作為自變量，性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、動脈硬化、神經功能缺損程度、日常生活能力及血清HIF-1α、VEGF水平作為因變量，進行多因素logistic回歸分析，結果神經功能缺損程度、日常生活能力、HIF-1α和VEGF是影響腦卒中后抑郁的獨立危險因素。見表4。

表4 腦卒中后抑郁多因素logistic回歸分析結果

3 討論

據文獻報道，腦梗死患者PSD發病率20%～60%，在腦梗死恢復期、急性期均會發生，其中腦梗死急性期（發病1個月內）PSD發病率約45.4%，主要為輕度抑郁。目前，PSD發病率各地區報道不一，本資料對300例腦梗死患者進行HAMD評分，結果發生抑郁131例，PSD發生率43.67%，其中57.25%為輕度抑郁，高于阮沙沙［6］、李桂玉等［7］研究結果。

目前，關于PSD發病機制報道包括內源性機理學說、反應源機理學說、致炎因子作用和遺傳變異學說［8］。臨床研究表明，腦梗死患者PSD越嚴重神經功能缺損程度越高，且PSD發生與腦損傷部位有關，其中左側大腦半球受損的患者PSD發生率較高［9］。本資料結果，中重度PSD組、輕度PSD組和非PSD組腦梗死患者HAMD評分、NIHSS評分、ADL評分比較差異有統計學意義，隨PSD發生及抑郁程度加重各評分顯著升高。說明神經功能缺損和日常生活能力障礙與PSD發生及嚴重程度有關。其作用機制尚需進一步探討。

HIF-1α是低氧誘導因子1與低氧反應元件結合，發揮轉錄因子作用的主要活性部分，在缺血缺氧后腦損傷中發揮重要作用［10］。Xue等研究表明，急性腦梗死患者早期血清HIF-1α水平升高與卒中嚴重程度和預后不良有關［11］。本資料結果PSD組和非PSD組血清HIF-1α、VEGF水平均高于對照組，且PSD組抑郁程度越高血清HIF-1α、VEGF水平越高。說明血清HIF-1α、VEGF水平與PSD發生及嚴重程度有關。進一步研究發現，血清HIF-1α、VEGF水平與腦梗死患者HAMD評分、NIHSS評分、ADL評分均呈正相關。腦梗死后血管新生是神經生成和神經保護的關鍵，VEGF是血管新生初期重要的生長因子，研究表明，HIF-1α在低氧條件下通過促進靶基因VEGF、促紅細胞生成素等表達，改善缺氧狀態，促進神經干細胞增殖、遷移和分化，進而發揮腦保護作用［12］。但長時間缺氧時，HIF-1α可加快神經細胞凋亡而對神經組織產生不利影響［13］。VEGF在神經保護中亦有雙重作用，VEGF表達升高刺激新生血管生成提高腦組織血、氧流量的同時，也可提高血管通透性而損傷血腦屏障［14］。提示腦梗死患者早期血清HIF-1α、VEGF水平越高，神經功能損傷越嚴重，可能對預測PSD發生具有重要臨床意義。

神經功能缺損程度直接影響患者自理能力，從而使患者社會交際的參與度和活躍度受到影響。相關報道顯示，參與社會活動越少的人，抑郁風險發生率越高，故而神經功能缺損越嚴重越易發生抑郁［15］。本資料顯示，神經功能缺損程度、日常生活能力及血清HIF-1α、VEGF水平是影響PSD的獨立危險因素。因此，可推測臨床干預血清HIF-1α、VEGF水平可能有助于改善腦梗死患者神經功能，改善PSD狀態。

綜上所述，腦梗死患者早期血清HIF-1α、VEGF水平越高，神經功能損傷程度越高，日常生活能力越差，PSD發生風險和發生嚴重程度越高，提示臨床早期檢測血清HIF-1α、VEGF水平可能對預測PSD發生及嚴重程度有重要意義。