吉西他濱與吡柔比星術后即刻單次膀胱灌注化療治療低危膀胱癌療效比較

蔡 琦 王戰士 章 偉 曹俊杰

膀胱癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是國內發病率和死亡率最高的泌尿生殖系統腫瘤，男性發病率約為女性的3.5 倍（7.3/10 萬VS 2/10 萬），且呈逐年增長的趨勢[1]。據統計，非肌層浸潤性膀胱癌（nonmuscleinvasive bladder cancer，NMIBC）占初發膀胱癌的70%，其中大部分為Ta 期，通過經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethra resection of bladder tumor，TURBt）和術后膀胱灌注化療可以取得較好的療效[2]。我國膀胱癌診療指南推薦對低危膀胱癌術后即刻單次膀胱灌注化療，但目前臨床中膀胱灌注化療的藥物有很多種。本研究擬比較吉西他濱與吡柔比星在TURBt 術后即刻單次膀胱灌注化療治療低危膀胱癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014 年12 月—2016 年12 月浙江省立同德醫院醫院因低危膀胱癌行TURBt 手術患者80 例，按照隨機數字表法分為吉西他濱和吡柔比星組，各40 例。本研究項目經浙江省立同德醫院倫理委員會審核通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準 （1）根據中國膀胱癌診療指南（2014版）的標準[3]，膀胱癌為原發、膀胱鏡檢查提示腫瘤為單發、直徑＜3cm，活檢病理提示為G1（低級別尿路上皮癌）、多點活檢證實沒有原位癌，膀胱鏡檢查結合影像學檢查考慮臨床分期為Ta；（2）能耐受經尿道手術；（3）無全身出血性疾病和凝血功能障礙。

1.3 排除標準 （1）合并上尿路腫瘤；（2）術后病理提示肌層浸潤性腫瘤；（3）術中膀胱穿孔者；（4）術后灌注化療前有明顯肉眼血尿者。

1.4 手術方式 所有患者均在單次腰麻或氣管插管全身麻醉下的行TURBt 手術。手術均由我院經驗豐富的泌尿外科醫生主刀。術中患者取截石位，用等離子電切鏡觀察尿道和膀胱。將腫瘤從基底部切除，并單獨取基底部組織送病理檢查，術中徹底止血，術后留置導尿管。

1.5 膀胱灌注化療 術后觀察30min，如無明顯肉眼血尿，即予以膀胱灌注化療。吉西他濱組：1000mg吉西他濱（江蘇豪森藥業股份有限公司，規格：0.2g/瓶，批號131025），溶解于50mL 生理鹽水；吡柔比星組：50mg 吡柔比星（深圳萬樂藥業有限公司，規格：10mg/瓶，批號1401C1），溶解于50mL 5%葡萄糖注射液。通過導尿管排空膀胱后，經導尿管將上述藥物注入膀胱內，夾閉導尿管，保留60min 后開放導尿管，排盡藥液。

1.6 觀察項目 住院期間主要觀察膀胱灌注后肉眼血尿情況和灌注后48h 內發熱（＞37.5°C）情況。出院后每3 個月進行1 次膀胱鏡檢查，直至發現復發。

1.7 統計學方法 應用SPSS15.0 軟件計量資料，采用t 檢驗計數資料，采用χ2檢驗，使用Kaplan-Meier生存曲線分析兩組患者無復發生存情況。

2 結 果

2.1 兩組患者一般情況及隨訪情況比較 兩組一般情況比較差異無統計學意義（P＞0.01）。吉西他濱組患者40 例，失訪10 例，有效數據30 例，平均隨訪時間30.5 個月；吡柔比星組患者40 例，失訪7 例，有效數據33 例，平均隨訪時間25.4 個月。見表1。

表1 兩組術后即刻單次膀胱灌注化療患者一般資料比較（x±s）

2.2 兩組患者膀胱灌注后血尿、發熱發生率及腫瘤復發率比較 吉西他濱組患者膀胱灌注后血尿、腫瘤復發率顯著降低，與吡柔比星組比較差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。

表2 兩組術后即刻單次膀胱灌注化療患者膀胱灌注后血尿、發熱發生率及腫瘤復發率比較[例（%）]

2.3 兩組TURBt 手術患者單次膀胱灌注化療后無復發生存情況 吉西他濱組患者和吡柔比星組患者平均無復發生存期分別為48.1 個月（95%可信區間40.9～50.4） 和32.6 個月（95%CI=25.7 ～39.4）（P＜0.05），中位無復發生存期分別為45.0 個月（95%CI=33.5～56.5） 和33.0 個月（95%CI=20.0 ～46.0）（P＜0.05），Kaplan-Meier 生存曲線詳見圖1。

圖1 吉西他濱組和吡柔比星組患者單次膀胱灌注化療后無復發生存曲線圖

3 討 論

膀胱癌是泌尿系統最常見的腫瘤，TURBt 手術是非肌層浸潤性膀胱癌的主要手術方式，術后膀胱灌注化療是應用最廣泛的輔助治療手段[3]。

最常見的膀胱灌注化療藥物主要有細胞周期特異性抗癌藥物，以核苷同系物吉西他濱為代表；以及蒽環類抗癌藥物，以吡柔比星和表柔比星為代表。吉西他濱主要殺傷處于S 期（DNA 合成期）的癌細胞，同時也阻斷細胞增殖由G1 向S 期過渡的進程，它在細胞內由核苷激酶代謝成有活性的二磷酸核苷和三磷酸核苷，其細胞毒活性來源于這兩種核苷抑制DNA合成的聯合作用[4]。吡柔比星進入癌細胞核內后，迅速嵌入DNA 核酸堿基對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA 合成，并抑制DNA 聚合酶，干擾DNA 合成[5]。絲裂霉素由于副作用較大，目前臨床應用較少[6]。

文獻報道，膀胱灌注化療的主要局部副作用為膀胱刺激癥狀、血尿，全身副反應主要為發熱，少數患者可能出現寒戰[7]。由于本研究的給藥時間大部分為術后2h 內，麻醉效果尚未消退，因此無法評估膀胱刺激癥狀。吉西他濱組患者灌注化療后新發肉眼血尿的比例明顯低于吡柔比星組。由于兩組患者均為局部給藥，因此，全身反應不明顯。

目前，上述兩類藥物哪種效果最佳尚無定論。有研究表明，在術后持續規律膀胱灌注化療中，吉西他濱效果好于吡柔比星，其副作用發生率和復發率均較低[8-9]。本組資料顯示，吉西他濱組患者術后血尿發生率和總體復發率明顯低于吡柔比星組，且前者無復發生存情況明顯優于后者。此結果與長期規律膀胱灌注化療的相關研究結論類似[10]。因此，我們可以認為低危膀胱癌行經尿道膀胱腫瘤電切術后選用吉西他濱即刻單次膀胱灌注化療效果優于吡柔比星。