美金剛聯(lián)合卡巴拉汀對(duì)阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能及血清同型半胱氨酸、尿酸水平的影響*

王亞男，張瑞蓮，王俐瀅，王靜云，胡日光

（山東省青島市膠州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266300）

阿爾茨海默病易發(fā)于老年患者，是一種起病隱匿的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]。該病目前尚無(wú)特效治療手段，多采用改善患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的治療藥物。卡巴拉汀是乙酰膽堿酯酶抑制劑，通過(guò)抑制乙酰膽堿的釋放而改善認(rèn)知功能，是治療阿爾茨海默病的常用治療藥物。美金剛為興奮性氨基酸受體拮抗劑，與卡巴拉汀治療阿爾茨海默病的作用機(jī)制完全不同，可顯著緩解阿爾茨海默病的癥狀[2]。本研究中探討了美金剛聯(lián)合卡巴拉汀治療阿爾茨海默病的協(xié)同增效作用，以及對(duì)患者認(rèn)知功能、血清同型半胱氨酸（Hcy）和尿酸水平的改善情況。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)精神學(xué)會(huì)《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》中阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；年齡不低于60歲；入組前未服用相關(guān)治療藥物；對(duì)本研究中擬用治療藥物無(wú)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：頭顱CT及MRI檢查顯示有其他腦部疾病；視聽(tīng)異常，不能配合療效評(píng)估；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全。

病例選擇與分組：選取我院2018年1月至7月收治的患者90例，男51例，女39例；年齡 62～87歲，平均（73.98±8.23）歲。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各45例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=45）

1.2 方法

對(duì)照組給予重酒石酸卡巴拉汀膠囊（Novartis Europharm Limited，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H2018044，規(guī)格為每粒3 mg），每次1粒，每天2次，于早、晚飯后服用。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用鹽酸美金剛片（H Ludbeck A/S，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20120268，規(guī)格為每片10 mg），第1周每日5 mg，晨服；第2周每日10 mg，早、晚各服用5 mg；第3周每日服用15 mg，晨服10 mg，晚上服用5 mg；第4周每日服用20 mg，早、晚各服用10 mg。兩組患者均連續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：采用老年癡呆量表-認(rèn)知評(píng)分量表（ADAS-cog）評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，滿分70分，得分越低表明認(rèn)知功能越好。采用日常生活活動(dòng)能力量表（ADL）評(píng)價(jià)日常生活質(zhì)量，滿分100分，得分越高，表明生活質(zhì)量越好。采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)估精神狀態(tài)，滿分30分，得分越高，表明精神狀態(tài)越好。于治療前后分別采集患者空腹靜脈血各2 mL，置抗凝管中，采用SH-318KR型高速離心機(jī)（常州萬(wàn)合儀器制造有限公司）離心處理，3000r/min，離心半徑12cm，離心10min后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)血清中Hcy水平。患者禁食12 h后抽取靜脈血約2 mL，采用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)尿酸水平。觀察患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

臨床療效：顯效，各項(xiàng)癥狀消失，生命體征平穩(wěn)，ADAS-cog評(píng)分降低不低于70%；有效，各項(xiàng)癥狀顯著減輕，生命體征得到改善，ADAS-cog評(píng)分降低40% ～69%；無(wú)效，各項(xiàng)癥狀無(wú)改善，ADAS-cog評(píng)分降低低于40%。總有效=顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t/F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=45]

表3 兩組患者ADAS-cog，ADL，MMSE評(píng)分比較（± s，分，n=45）

表3 兩組患者ADAS-cog，ADL，MMSE評(píng)分比較（± s，分，n=45）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4同。

組別ADAS-cog ADL MMSE觀察組對(duì)照組t值P值治療前42.18±5.34 41.56±4.97 0.570 0.570治療后20.78±2.91*25.37±3.09*7.254 0.000治療前44.28±6.43 45.37±6.89 0.776 0.460治療后68.92±7.29*63.19±6.56*3.919 0.000治療前17.78±3.29 18.45±3.52 0.933 0.353治療后26.31±2.01*23.68±2.24*5.862 0.000

表4 兩組患者Hcy、尿酸水平比較（± s，μmol/L，n=45）

表4 兩組患者Hcy、尿酸水平比較（± s，μmol/L，n=45）

組別Hcy 尿酸觀察組對(duì)照組t值P值治療前29.98±3.29 30.67±3.67 0.939 0.350治療后15.27±2.34*18.23±2.76*5.488 0.000治療前256.23±21.76 260.37±22.35 0.890 0.376治療后389.21±32.37*327.67±30.56*9.273 0.000

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=45]

3 討論

阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，與老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能性障礙有關(guān)[4]，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能又受到機(jī)體的膽堿能神經(jīng)功能活動(dòng)和興奮性氨基酸酶作用的調(diào)節(jié)。因此，當(dāng)機(jī)體大腦中膽堿能神經(jīng)元的功能出現(xiàn)紊亂，以及乙酰膽堿水平的異常改變，都有可能引發(fā)阿爾茨海默病，并引起認(rèn)知功能障礙，影響日常生活[5]。

目前，阿爾茨海默病的治療主要以擬膽堿藥物調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)功能，增強(qiáng)中樞膽堿能活動(dòng)，從而改善患者的認(rèn)知功能。卡巴拉汀為常用的阿爾茨海默病治療藥物，屬雙重乙酰膽堿酯酶抑制劑，能抑制乙酰膽堿酯酶的降解，降低中樞神經(jīng)元內(nèi)突觸后膜的乙酰膽堿濃度，改善大腦膽堿能功能，進(jìn)而改善記憶腦區(qū)的神經(jīng)傳導(dǎo)活性等神經(jīng)功能，同時(shí)還可糾正患者因膽堿能缺乏引起的認(rèn)知功能障礙。卡巴拉汀在患者腦內(nèi)的海馬區(qū)和皮質(zhì)區(qū)有高度選擇性作用，且對(duì)淀粉樣蛋白及前體蛋白的形成有抑制作用[5-6]。

美金剛主要拮抗由N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受體所介導(dǎo)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，該類(lèi)物質(zhì)可廣泛性參與大腦內(nèi)神經(jīng)功能的傳導(dǎo)，對(duì)記憶功能有調(diào)節(jié)作用[7]。當(dāng)患者大腦內(nèi)部的NMDA水平大量升高時(shí)，處于過(guò)度激活狀態(tài)，導(dǎo)致谷氨酸興奮毒性增加，進(jìn)而導(dǎo)致大腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞衰亡，從而影響患者的認(rèn)知功能。因此，美金剛作為NMDA拮抗劑，對(duì)谷氨酸興奮性進(jìn)行拮抗，可減少神經(jīng)記憶細(xì)胞的凋亡，改善患者的認(rèn)知功能[8]。由本研究結(jié)果可見(jiàn)，觀察組患者的臨床療效顯著，患者的ADAS-cog，ADL，MMSE評(píng)分均有進(jìn)一步改善，表明美金剛聯(lián)合卡巴拉汀治療阿爾茨海默病具有顯著的協(xié)同增效作用，且能從不同的作用途徑協(xié)同增效，以改善患者的認(rèn)知功能。另外，對(duì)患者的Hcy和尿酸水平也有改善作用，這是因?yàn)镠cy是阿爾茨海默病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Hcy水平的升高增加了患者腦血管病變的可能，也有進(jìn)一步增加了引發(fā)阿爾茨海默病的可能，而尿酸為阿爾茨海默病發(fā)病的保護(hù)因素[9]。觀察組增加美金剛治療，未見(jiàn)不良反應(yīng)顯著增加，表明聯(lián)合用藥安全性良好。

綜上所述，美金剛聯(lián)合卡巴拉汀治療阿爾茨海默病臨床療效顯著，對(duì)患者的認(rèn)識(shí)功能、生活質(zhì)量、精神狀態(tài)均有進(jìn)一步的改善作用，且可改善Hcy和尿酸水平，且聯(lián)合用藥的治療安全性較好，值得推廣。