半夏瀉心湯治療腸易激綜合征療效及安全性的Meta分析

曾 光，黃延芳，肖超秀，謝日升△

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬陽(yáng)春市中醫(yī)院，廣東 陽(yáng)春 529623； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405）

腸易激綜合征（IBS）是一種以腹痛或腹部不適伴有排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的臨床癥狀，并缺少形態(tài)學(xué)和生化指標(biāo)的判定[1]。其根據(jù)大便性狀可分為腹瀉型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBS-M）及未定型（IBS-U）等，其中西方以IBS-C為主，IBS-D在我國(guó)較常見(jiàn)。IBS的發(fā)病因素較復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不明確。雖然IBS是功能性疾病，但仍然嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，目前尚無(wú)滿意的治療方案。本研究中通過(guò)檢索臨床治療脾胃病的代表方半夏瀉心湯治療IBS的文獻(xiàn)，采用Meta分析其評(píng)價(jià)臨床療效及安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)類型，半夏瀉心湯治療IBS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究，不論文獻(xiàn)是否采用隨機(jī)隱藏或者盲法等，納入文獻(xiàn)語(yǔ)種為中文及英文；研究對(duì)象，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1986年全國(guó)（成都）慢性腹瀉學(xué)術(shù)討論會(huì)制訂的IBS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或羅馬Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)、羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)及其他符合IBS的診斷指南要求等，其中患者年齡及性別等亦不受限制；干預(yù)措施，半夏瀉心湯加減或半夏瀉心湯聯(lián)合其他西醫(yī)治療，中藥的用量、服法、療程及對(duì)照組的西藥等不限；觀察指標(biāo)，包括總有效率、痊愈率、復(fù)發(fā)率或大便性狀改變情況、不良反應(yīng)等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：兩組間的基線均數(shù)比較差，或數(shù)據(jù)缺失，兩組之間無(wú)可比性，無(wú)法提取數(shù)據(jù)；半夏瀉心湯聯(lián)合其他中藥方劑；經(jīng)驗(yàn)個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和會(huì)議論文等文獻(xiàn)；單獨(dú)的描述性研究；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 資料檢索

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及 PubMed，Cochrance數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間：自建庫(kù)至2018年9月1日；檢索關(guān)鍵詞或主題詞：半夏瀉心湯、辛開苦降法、腸易激綜合征、腹瀉型腸易激綜合征、中醫(yī)藥、Meta分析、Banxia Xiexin Decoction，Banxia Xiexin，Irritable Bowel Syndrome，Chinese Medicine，Randomized Controlled Trial，Traditional Medicine等。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者單獨(dú)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立的質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，再對(duì)所提內(nèi)容進(jìn)行交叉和核對(duì)，若出現(xiàn)明顯的分歧則通過(guò)共同討論解決，意見(jiàn)仍不統(tǒng)一，可請(qǐng)更高級(jí)別的第三者提出意見(jiàn)。提取數(shù)據(jù)一般包括發(fā)表文章的作者、具體時(shí)間、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入樣本量大小、治療措施、療程長(zhǎng)短、判定療效標(biāo)準(zhǔn)等。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估按照J(rèn)adad評(píng)分[2]進(jìn)行，包括是否符合正確隨機(jī)分組方法，分配隱藏是否充分，是否采用盲法，有無(wú)退出、失訪及是否采用意向治療分析等。1～3分的文獻(xiàn)為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分的文獻(xiàn)為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，兩者均以95%CI表示，采用 χ2檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若各研究結(jié)果間（P≥0.1，I2≤50%）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)合并分析；若各研究結(jié)果間（P＜0.1，I2＞50%）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，在排除其他明顯的臨床異質(zhì)性的影響后，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。臨床異質(zhì)性非常明顯的可采用亞組分析、敏感性分析或只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)初檢出文獻(xiàn)66篇，均為中文文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文章題目及文獻(xiàn)摘要后，排除重復(fù)文獻(xiàn)26篇和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)（綜述、實(shí)驗(yàn)研究、經(jīng)驗(yàn)個(gè)案及病例報(bào)告）23篇，共17篇文獻(xiàn)進(jìn)入全文篩選。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)全文，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)等，排除非隨機(jī)對(duì)照研究、干預(yù)方法不符合、納入患者不符合各1篇，沒(méi)有可用結(jié)局信息2篇。最終納入12篇文獻(xiàn)，涉及患者999例。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。12篇文獻(xiàn)中，隨機(jī)序列的產(chǎn)生均為“隨機(jī)”，隨機(jī)化隱藏除文獻(xiàn)[12]為“計(jì)算機(jī)法”外均為“否”，盲法均為“否”，撤出與隨訪除文獻(xiàn)[6-9]為“是”外均為“不詳”。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

總有效率：12篇[3-14]文獻(xiàn)均有報(bào)告。各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性（I2=27%，P=0.18），故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.22，95%CI（0.18，0.27），Z=9.05，P＜ 0.01]，表明治療組優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖1。

治愈率：有11篇[3-12，14]文獻(xiàn)報(bào)告。各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性（I2=28%，P=0.20），故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.85，95%CI（1.45，2.37），Z=4.91，P＜ 0.01]，表明治療組優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖2。

圖1 IBS總有效率Meta分析

圖2 IBS治愈率Meta分析

IBS-D 總有效率：有 8 篇[3-6，8，10，12，14]文獻(xiàn)報(bào)告。各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性（I2=11%，P=0.34），故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.64，95%CI（2.36，5.61），Z=5.85，P＜0.01]，表明治療組優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖3。

圖3 IBS-D總有效率Meta分析

復(fù)發(fā)率：有4篇[6-9]文獻(xiàn)報(bào)告。各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性（I2=8%，P=0.35），故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.23，95%CI（0.12，0.42），Z=4.67，P＜ 0.01]，表明治療組低于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖4。

大便性狀改變：有 3 篇[3，10，12]文獻(xiàn)報(bào)告。各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性（I2=98%，P＜0.1），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=-0.29，95%CI（-0.82，0.24），Z=1.08，P＞ 0.05]，表明治療與對(duì)照組無(wú)明顯差異。詳見(jiàn)圖5。

不良反應(yīng)：僅文獻(xiàn)[8]提及，治療組無(wú)不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)3例胃腸道不適；其余11篇文獻(xiàn)均未提及。

2.4 發(fā)表偏倚與敏感性評(píng)估

發(fā)表偏倚常見(jiàn)識(shí)別方法為倒漏斗圖法，如發(fā)現(xiàn)漏斗圖不對(duì)稱，則提示可能存在發(fā)表偏倚。本研究漏斗圖，顯示不對(duì)稱，還是存在發(fā)表偏倚（圖6）。敏感性分析采用不同統(tǒng)計(jì)學(xué)方法重新分析數(shù)據(jù)后得出Meta分析的結(jié)果亦比較一致。

圖4 IBS復(fù)發(fā)率Meta分析

圖5 IBS大便性狀改變Meta分析

圖6 IBS總有效率Meta分析倒漏斗圖

3 討論

IBS為臨床常見(jiàn)的功能性腸道疾病，病因很多，西醫(yī)多認(rèn)為其與平滑肌的功能紊亂及腸道菌群失調(diào)、內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏等有關(guān)。現(xiàn)代治療主要是給予調(diào)整腸道菌群、止瀉等對(duì)癥治療，但效果不佳，易反復(fù)。單用西藥治療只能在改善癥狀方面有不錯(cuò)的療效，但易復(fù)發(fā)和多個(gè)病因綜合治療方面欠佳[15]。中醫(yī)從整體辨證論治出發(fā)，對(duì)治療該病有很大優(yōu)勢(shì)。IBS根據(jù)臨床表現(xiàn)多屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)“泄瀉”“便秘”“腹痛”等范疇，主要致病因素為肝、胃脾三者的功能失調(diào)，導(dǎo)致肝失疏泄、脾失健運(yùn)、胃失和降等，肝郁日久容易化熱，脾虛日久容易寒化，最終導(dǎo)致寒熱錯(cuò)雜、虛實(shí)并見(jiàn)。

本研究結(jié)果顯示，半夏瀉心湯治療IBS的總有效率、治愈率、復(fù)發(fā)率等均優(yōu)于對(duì)照組，且在治療IBS-D總有效率也高于對(duì)照組，但在大便性狀改變方面，兩組比較無(wú)明顯差異。

經(jīng)過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，缺點(diǎn)如下：1）納入文獻(xiàn)在治療效果方面均較好，但納入文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分均較低，只有1篇[12]超3分，易出現(xiàn)一定程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，影響研究結(jié)果的可靠性，也是目前國(guó)內(nèi)許多文獻(xiàn)存在的問(wèn)題，以后需要更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)匮芯俊?）納入文獻(xiàn)無(wú)規(guī)范診斷與判定標(biāo)準(zhǔn)，特別是療效判定評(píng)價(jià)呈不統(tǒng)一、多樣化，對(duì)臨床癥狀的研究不夠細(xì)化，像大便性狀改變情況等，造成療效評(píng)價(jià)指標(biāo)較少，只有 3 篇[3，10，12]對(duì) IBS的大便性狀改變進(jìn)行了描述，且評(píng)價(jià)結(jié)果顯示兩組無(wú)差異。3）納入的療程為4～8周，服藥時(shí)間均較長(zhǎng)，所有的治療組及對(duì)照組均未監(jiān)測(cè)患者有無(wú)未肝、腎功能損害及不良反應(yīng)，除了1篇[8]提到對(duì)照組有3例胃腸道不適處，其余11篇均未報(bào)道，但也未提及預(yù)后情況，從而影響本研究的安全性評(píng)估，以后的研究需多方面數(shù)據(jù)報(bào)告中藥藥物的安全性問(wèn)題。4）退出和隨訪情況報(bào)道不足，納入的全部文獻(xiàn)均未提到退出情況，隨訪也只有4篇[6-9]文獻(xiàn)提到，缺少長(zhǎng)期隨訪的大數(shù)據(jù)，會(huì)影響研究結(jié)果的療效判定。

綜上所述，為進(jìn)一步系統(tǒng)評(píng)價(jià)半夏瀉心湯治療IBS的臨床療效及安全性，需要更多的多中心、大樣本、高質(zhì)量隨機(jī)雙盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。