米卡芬凈治療侵襲性真菌感染的 循證藥物經濟學分析

哈 娜 海 鑫

侵襲性真菌感染（invasive fungal infection,IFI）是指由于真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，導致炎性反應發生及組織受損[1]。IFI 是具有免疫缺陷、抵抗力較差患者主要致病、病死原因。由于IFI 臨床表現的多樣性和非特異性，以及微生物學診斷技術問題，目前很難早期確診并進行針對性治療，因此經驗性治療已成為治療IFI 的主要方式[2]。但是，由于經驗性治療存在許多不確定因素，可能會加重患者醫療負擔，故對其進行經濟學評價就顯得尤為重要。

目前臨床常用的全身性抗真菌藥物包括多烯類（兩性霉素B、兩性霉素B 脂質體）、三唑類（氟康唑、伏立康唑等）、棘白菌素類（卡泊芬凈、米卡芬凈）等。兩性霉素B 是一種多烯類廣譜抗真菌藥物，由于該藥在治療劑量下存在較嚴重的毒副作用，限制了其在臨床上的使用。同時隨著氟康唑等三唑類藥物的耐藥性日益嚴重，新型棘白菌素類抗真菌藥物的出現快速被臨床接受并成為一線抗真菌藥物。米卡芬凈是新一代棘白菌素類抗真菌藥物，能抑制易感真菌細胞壁的一種基本成分l，3-β-D 葡聚糖的合成，對念珠菌和曲霉菌具有廣譜抗菌活性[3]。本研究就米卡芬凈與氟康唑、伏立康唑和卡泊芬凈治療IFI 的臨床效果、安全性與經濟性進行評估，以期為患者臨床用藥提供參考，促進醫療資源合理使用。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

通過計算機系統檢索以下各專業數據庫：PubMed、Medline、Embase、Cochrane library 和中國期刊全文數據庫、中文期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺，限定檢索時間為數據庫建庫至2018年8月。

1.2 納入標準

1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT），不限盲法、分配隱藏，患者不限年齡、性別，文獻發表語言限定為中文和英文。2）研究對象：確診或擬診IFI 患者，且未接受過其他全身抗真菌藥物治療。3）干預措施：試驗組采用米卡芬凈注射劑靜脈給藥，對照組選用常用抗真菌藥物，包括氟康唑、伏立康唑或卡泊芬凈注射劑靜脈給藥。4）結局指標：①臨床有效率；②藥物不良反應發生率。

1.3 排除標準

1）米卡芬凈聯合其他藥物治療的臨床試驗研究。2）回顧性研究。3）文獻的試驗設計相對不嚴謹（例如療效判定標準不規范、樣本信息陳述不清或不全等）。4）未公開發表、僅有摘要的研究或會議論文以及重復發表文獻。

1.4 檢索策略

采用“主題詞”聯合“關鍵詞”檢索策略，中文文獻檢索詞包括“米卡芬凈”“真菌感染”“侵襲性真菌感染”；英文文獻檢索詞包括“micafungin”“Fungal Infection”“Invasive fungal infection”。同時對檢索得到的文獻進行參考文獻回溯性二次檢索。

1.5 數據提取與質量評價

由兩名研究者獨立按照納入/排除標準進行篩選，通過閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不符合納排標準文獻，對可能符合的文獻進行全文閱讀，由其共同決定是否將文獻納入，若有分歧需相互討論解決或由第三者判斷解決。采用預先設計的提取表格，分別提取相關文獻資料，包括文獻題目、發表年限和作者信息；研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性和干預措施；療效指標以及藥物不良反應發生率。

RCT 偏倚風險評估按照 Cochrane 系統評價員手冊5.1 版質量評價標準進行獨立評價[4]。Cochrane 協作網的“風險偏倚評估”工具包括7 個方面：1）是否采用隨機分配方法；2）分配方案是否隱藏；3）對研究對象及治療方案實施者是否采用盲法；4）對結果測量者是否采用盲法；5）結果數據是否完整；6）選擇性報告的研究結果；7）其他偏倚來源。按照上述7 項評判標準對文獻作出“低度偏倚”“高度偏倚”“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）3 種評價。

1.6 成本確認及成本-效果分析

藥物經濟學成本包括直接成本、間接成本和隱形成本，直接成本又包括直接醫療成本和直接非醫療成本[5]。本研究假設病例的來源、基本情況和主要癥狀相近，臨床上檢查費、掛號費等一致，故本研究的成本只包括藥品成本。治療成本數據來源于藥品價格315 網站。將Meta 分析療效結果與治療成本相結合，進行藥物經濟性評價。針對臨床療效比較差異有統計學意義的試驗方案采用成本-效果分析方法，臨床療效比較差異無統計學意義的試驗方案采用最小成本分析方法[5]。

1.7 統計學分析

采用Cochrane 協作網提供的Rev Man 5.3 軟件進行系統評價分析。二分類變量資料采用優勢比（odds ratio,OR）表示，數值型變量資料采用加權均數差值（weighted mean difference,WMD）或標準化均數差值（standard difference,SMD）表示，并用95%置信區間（95%CI）表示相關效應指標。納入研究間的異質性采用χ2檢驗，當檢驗結果I2＜50%且P＞0.10 時，表示各項研究間無統計學異質性，可采用固定效應模型分析；當檢驗結果I2≥50%且P≤0.10 時，表示各項研究間有統計學異質性，需采用隨機效應模型分析，并且根據可能的異質性因素進行亞組分析。假設檢驗采用μ 檢驗，用Z和P表示，P＜0.05表示差異有統計學意義；區間估計和假設檢驗結果在Meta 分析森林圖中列出。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

按照上述檢索策略檢索各數據庫，初檢共獲得相關文獻106 篇。通過閱讀文題和摘要，排除非RCT、重復發表以及非臨床研究文獻，初篩獲得24 篇文獻。進一步閱讀全文復篩，最終得到符合納入和排除標準的7 篇RCT 研究文獻（包括英文文獻6 篇，中文文獻1 篇）。相關檢索路徑及結果見圖1。

2.2 納入文獻一般特征

納入研究的7 篇文獻[6-12]共包括2075 例患者，其中試驗組1161 例，對照組914 例。7 篇文獻中有3 項研究[6-8]為米卡芬凈與氟康唑比較，2 項研究[9-10]為米卡芬凈與伏立康唑比較，2 項研究[11-12]為米卡芬凈與卡泊芬凈比較。各研究的試驗組與對照組基線數據具有可比性。納入研究的基本信息見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險評價

根據“Cochrane 系統評價員手冊”提供的偏倚風險評估方法，對納入的7 項RCT 研究進行評估。其中有3 項RCT 研究為充分隨機[9,11-12]，其余4 項研究的隨機方法描述不清楚[6-8,10]；5 項RCT 研究未提及分配方案隱藏[6-7,9-11]；在盲法上，有3 項RCT 研 究采用了雙盲[8,11,12]；所有RCT 研究均報告了失訪人數及失訪原因。納入研究的偏倚風險評價結果見圖2、圖3。

圖1 文獻篩選流程

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 臨床有效率 療效判定標準[13]：痊愈：患者在治療觀察期臨床癥狀消失，微生物學檢查結果陰性，影像學結果正常；顯效：患者在治療觀察期侵襲性真菌感染臨床癥狀得到明顯改善，真菌微生物學檢查連續兩次測定均低于診斷界值；病情穩定：患者在治療觀察期侵襲性真菌感染臨床癥狀無明顯改善，各種影像學或病原微生物檢查無明顯進展；無效：指患者的疾病進程出現惡化，并且病灶出現擴大或加重等。總有效率（%）=（痊愈例數+顯效例數）/總例數×100%。

在所納入的7 項RCT 研究中，研究終點均涉及臨床有效率，試驗組患者共計1161 例，對照組共計914 例。異質性檢驗顯示（χ2=7.05，df=6，P=0.32，I2=15%），表明不同研究之間不存在異質性，可采用固定效應模型分析。其中有3 項研究[6-8]以氟康唑作為對照藥，試驗組（米卡芬凈組）的臨床有效率（83.28%）高于對照組（氟康唑組）的臨床有效率（77.03%），兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）[OR=1.39，95%CI（1.04～1.85），Z=2.22，P=0.03]，提示米卡芬凈組的臨床有效率優于氟康唑組。有2 項研究[9-10]以伏立康唑作為對照藥，試驗組（米卡芬凈組）的臨床有效率與對照組（伏立康唑組）比較，兩組差異無統計學意義[OR=0.69，95%CI（0.34～1.41），Z=1.01，P=0.31]，提示米卡芬凈組的臨床有效率與伏立康唑組相似。有2 項研究[11-12]以卡泊芬凈作為對照藥，試驗組（米卡芬凈組）的臨床有效率與對照組（卡泊芬凈組）比較，兩組差異無統計學意義[OR=0.98，95%CI（0.69～1.39），Z=0.13，P=0.89]，提示米卡芬凈組的臨床有效率與卡泊芬凈組相似。將上述研究結果合并后，試驗組與對照組組間差異無統計學意義（P＞0.05）[OR=1.15，95%CI（0.93～1.41），Z=1.26，P=0.21]。見圖4。

2.4.2 安全性 在所納入的研究中，有6 項RCT 研究[7-12]報告了米卡芬凈組與對照組有關藥物不良反應發生率。異質性檢驗顯示（χ2=2.85，df=5，P=0.72，I2= 0%），表明不同研究之間不存在異質性，可采用固定效應模型分析。其中有2 項研究[7-8]以氟康唑作為對照藥，結果顯示米卡芬凈組與氟康唑組之間差異無統計學意義[OR=0.94，95%CI（0.67～1.33），Z=0.34，P=0.74]，提示米卡芬凈組的藥物不良反應發生率與氟康唑組相似。有2 項研究[9-10]以伏立康唑作為對照藥，結果顯示米卡芬凈組與伏立康唑組之間差異無統計學意義[OR=0.94，95%CI（0.39～2.25），Z=0.14，P=0.89]，提示米卡芬凈組的藥物不良反應發生率與伏立康唑組相似。有2 項研究[11-12]以卡泊芬凈作為對照藥，結果顯示米卡芬凈組與卡泊芬凈組之間差異無統計學意義[OR=1.20，95%CI（0.87～1.65），Z=1.12，P=0.26]，提示米卡芬凈組的藥物不良反應發生率與卡泊芬凈組相似。將上述研究合并后，試驗組（米卡芬凈組）與對照組組間差異無統計學意義[OR=1.06，95%CI（0.85～1.33），Z=0.53，P=0.59]。見圖5。

表1 納入文獻的基本特征和治療方法

圖2 文獻風險偏倚百分圖

2.5 發表偏倚分析

對納入研究的7 項RCT 試驗的臨床有效率進行發表偏倚分析，以各研究的OR為橫坐標，OR對數值標準誤SE 為縱坐標繪制漏斗圖，見圖6。結果顯示各點在圖中分布基本對稱，提示試驗組與對照組治療侵襲性真菌感染的臨床有效率結果存在發表偏倚的可能性較小。

2.6 經濟學評價結果

2.6.1 成本數據 藥物經濟學評價可從不同利益集團角度出發。如患者、醫院、藥廠、保險機構、社會等，評價者所站角度不同，成本和效果測量內容不同[14]，本研究擬從支付者角度出發，評價米卡芬凈的藥物經濟學效果。根據藥品成本＝藥品單價×藥品每日用藥劑量×治療療程，計算藥品成本。治療療程以本研究所納入的7 項RCT 試驗的治療療程（2～4 周）上限值28 d 為計量數據。見表2。

2.6.2 成本-效果分析 由Meta 分析結果可知，針對侵襲性真菌感染的治療，米卡芬凈的臨床有效率顯著優于氟康唑，故選用成本-效果分析方法分析米卡芬凈與氟康唑的經濟性。根據Meta 分析納入的3 篇文獻[6-8]，得到每篇文獻中試驗藥（米卡芬凈）與對照藥（氟康唑）治療侵襲性真菌感染的臨床有效率，然后根據Meta 分析結果提供的權重值，計算3項研究加權后的臨床有效率，并以此作為效果指標。加權后試驗組（米卡芬凈）的臨床有效率為81.70%，對照組的臨床有效率為76.31%，見表3。

基于上述效果數據及藥品成本進行藥物經濟學評價，結果顯示，米卡芬凈比較氟康唑治療侵襲性真菌感染的臨床療效每增加1 個單位，成本增加2811.64元。見表4。目前，全球僅部分國家（地區）確定了成本-效果閾值，包括中國在內的大多數國家（地區）尚未確定本國（地區）的閾值[15]。在絕大多數情況下，成本-效果閾值的缺失經常會導致成本-效果分析無法實現對方案經濟性的判定和方案的選擇。因為最佳的成本-效果方案并不單純是指成本-效果比值最低的方案，而應該是指治療成本合理、臨床療效最好同時藥物安全性最好的治療方案。米卡芬凈相較于氟康唑在治療侵襲性真菌感染的過程中，增量成本-效果比值（ICER）的經濟性需要取決于社會和患者個人對健康收益的意愿支付。在意愿支付范圍內，米卡芬凈相對于氟康唑具有較好的成本-效果比。

圖3 文獻風險偏倚總結圖

圖4 試驗組與對照組臨床有效率的Meta 分析森林圖

圖5 試驗組與對照組藥物不良反應發生率的Meta 分析森林圖

圖6 試驗組與對照組臨床有效率的Meta 分析漏斗圖

表2 主要抗真菌藥品價格及用法用量統計

表3 米卡芬凈與氟康唑臨床有效率效果數據

表4 米卡芬凈組與氟康唑組成本-效果分析結果

2.6.3 最小成本分析 最小成本分析是指在結局指標等效時，比較兩個或多個方案在成本上的差異，從 而選出成本最小的方案[16]。由Meta 分析結果可知，有2 項研究[9-10]以伏立康唑作為對照藥，試驗組（米卡芬凈組）的臨床有效率與對照組（伏立康唑組）比較，兩組差異無統計學意義[OR=0.69，95%CI（0.34～1.41]，Z=1.01，P=0.31），提示米卡芬凈組的臨床有效率與伏立康唑組相似，故進行最小成本分析。結果顯示，米卡芬凈組的成本26 792.64 元，低于伏立康唑組的成本58 724.42 元，故米卡芬凈組的治療方案與伏立康唑比較更為經濟。另有2 項研究[11-12]以卡泊芬凈作為對照藥，試驗組（米卡芬凈組）的臨床有效率與對照組（卡泊芬凈組）比較，兩組差異無統計學意義[OR=0.98，95%CI（0.69～1.39），Z=0.13，P=0.89]，提示米卡芬凈組的臨床有效率與卡泊芬凈組相似，故進行最小成本分析。結果顯示，米卡芬凈組的成本26 792.64 元，低于卡泊芬凈組的成本42 781.82 元，故米卡芬凈組的治療方案與卡泊芬凈比較更為經濟。

2.6.4 單因素敏感性分析 敏感性分析是為了驗證不同假設對分析結果的影響程度，是數據穩定可靠的評價指標。針對成本-效果分析，藥品價格和藥品療效是不確定性較大的兩個因素，同時也是直接影響ICER 的主要因素，因此保持其他指標不變，分別對藥品價格和藥品療效進行敏感性分析。藥品療效的變化范圍為 Meta 分析得到的效果數據95%CI，藥品價格的變化范圍為原始數據上下波動10%。敏感性分析結果顯示，研究結果總體穩定。針對最小成本分析，隨著醫療體制的改革深化，藥品價格必然呈下調趨勢，故本研究假設兩種藥品價格均下降25%，由此進行敏感性分析。敏感性分析結果顯示，藥價下調并不影響最小成本分析結果，驗證了上述結果的穩定性和可靠性，即米卡芬凈組的治療方案更為經濟。見表5。

表5 敏感性分析結果

3 討論

目前臨床使用的米卡芬凈是1989年日本科學家對從6000 個微生物發酵液樣本中篩選出的FR901379的酰基側鏈進行進一步改良得到的FK463，它在保留FR901379 水溶性的基礎上，能夠獲得抗菌活性的提高、抗菌譜的擴展以及不良反應的降低[17]。米卡芬凈臨床上被用于治療對其他抗真菌藥不能耐受或已產生耐藥菌的真菌感染患者、消化道念珠菌病以及預防造血干細胞移植患者的真菌感染。米卡芬凈在侵襲性真菌病的預防和治療方面效果顯著。

本研究通過Meta 分析結果顯示：米卡芬凈用于治療侵襲性真菌感染的臨床有效率優于氟康唑，兩組差異有統計學意義；且兩者的藥物不良反應事件發生率差異沒有統計學意義。米卡芬凈分別與伏立康唑和卡泊芬凈比較，臨床有效率均沒有統計學差異，并且米卡芬凈與伏立康唑和卡泊芬凈之間的藥物不良反應發生率差異亦沒有統計學意義。提示米卡芬凈是氟康唑、伏立康唑和卡泊芬凈的良好替代用藥，可用于其他藥物耐藥時的替代治療。

在藥物治療方案的選擇上，除關注“有效性”與“安全性”外，經濟性也是臨床治療決策和合理用藥需要重點關注的一個方面。本研究從循證藥物經濟學角度，采用Meta 分析分別評估米卡芬凈與氟康唑、伏立康唑和卡泊芬凈的臨床效果；同時從經濟學角度，對各方案的成本效果進行分析，可以得出以下結論，對于侵襲性真菌感染的治療，米卡芬凈的臨床有效率優于氟康唑，差異有統計學意義，增量成本-效果分析結果顯示，在意愿支付范圍內，米卡芬凈相對于氟康唑具有較好的成本-效果比。對于米卡芬凈與伏立康唑和卡泊芬凈的比較，雖然米卡芬凈的臨床有效率與伏立康唑和卡泊芬凈相當，差異均無統計學意義，但最小成本分析結果顯示，米卡芬凈的治療成本顯著低于伏立康唑和卡泊芬凈，米卡芬凈與伏立康唑和卡泊芬凈對照比較更為經濟。

本研究尚存在一定的局限性：1）從試驗設計來看，納入研究的7 項RCT 研究整體質量并不理想，在隨機、雙盲、分配隱藏等方面都存在一定缺陷，納入研究的患者例數亦較為有限，期待能夠開展更多高質量、大樣本的隨機對照臨床試驗，進一步驗證米卡芬凈與其他抗真菌藥物的療效和經濟性。2）本研究沒有包括由于米卡芬凈或者其他抗真菌藥物導致的不良事件而產生的相關費用。不過，排除不良事件產生的相關費用對本研究結果并未產生顯著影響，因為米卡芬凈與其他抗真菌藥物在研究中觀察到的不良事件發生率也是相近的。

綜上所述，米卡芬凈從臨床療效和藥物經濟學兩個角度綜合分析，均優于氟康唑、伏立康唑和卡泊芬凈，證明米卡芬凈是治療侵襲性真菌感染的較優方案。目前臨床上用于治療侵襲性真菌病的抗真菌藥物大多價格昂貴，無論對社會還是個人都是沉重的經濟負擔，依據藥物經濟學效用最大化理論與成本最小化理論，應用成本-效果分析法從長遠的角度綜合考慮治療、用藥以及所致不良反應等所產生的費用，較為全面客觀地評價抗真菌治療及藥物的成本與效果，對臨床侵襲性真菌病治療方案的選擇起著重要指導作用。