含鹽酸小檗堿四聯療法對幽門螺桿菌陽性功能性消化不良的療效評價

楊麗清　陳平湖　李嘉莉　葉偉智

【摘要】 目的評價含鹽酸小檗堿四聯療法對幽門螺桿菌（Hp）陽性功能性消化不良（FD）的療效。方法選擇258例Hp陽性FD患者，按治療方法不同分為對照組和觀察組，對照組給予標準四聯療法（埃索美拉唑腸溶片+阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀顆粒），觀察組將克拉霉素更換為鹽酸小檗堿，利用意向性分析（ ITT）數據集和符合方案（PP）數據集分別比較2組Hp根除率、癥狀緩解率、不良反應發生率。結果ITT與PP分析結果均一致，觀察組Hp根除率（ITT：

91.3% vs. 79.0%，x²=7.422，P=0.006. PP： 91.2% vs.82.4%，x²=4.285，P=0.038）、癥狀緩解率（ ITT：65.1% vs. 48.4%，x²=7.097，P=0.008。PP： 65.10-/0 vs. 50.4%，x²=5.397，P=0.020）均高于對照組;觀察組不良反應發生率低于對照組（ITT：8.7% vs.19.4%，x²=5.859，P=0.015。PP：8.7% vs. 20.2%，x²=6.539，P=0.011）。結論含鹽酸小檗堿四聯療法療效顯著，值得臨床應用。

【關鍵詞】 幽門螺桿菌;功能性消化不良;鹽酸小檗堿;療效

功能性消化不良（ FD）是消化系統常見疾病，在普通人群中的患病率達10% - 40%，病程長又易于反復發作，嚴重影響患者生活質量[1]。FD的發病機制與幽門螺桿菌（ Hp）感染有著重要關聯[2]。有調查顯示，在我國Hp感染的患病率約為50%，而在Hp感染患者中FD的患病率高達65%[3]。因此，針對Hp陽性FD患者的治療應考慮根除Hp治療，但隨著Hp耐藥菌株增多，尋找更有效的Hp根除方案顯得尤為迫切。本文應用含鹽酸小檗堿四聯療法治療Hp陽性FD患者并進行療效評價，以期尋找更有效的治療方案，報告如下。

對象與方法

一、研究對象

選取2018年3月至2019年2月湛江中心人民醫院診治的258例Hp陽性FD患者，按治療方法不同分為觀察組和對照組，各129例，觀察組女67例、男62例，年齡（ 51.00±3.05）歲;對照組女66例、男63例，年齡（ 50.01+ 3.18）歲;2組患者在性別、年齡等方面比較，差異均無統計學意義（P均> 0.05），具有可比|生。

入選標準：①上腹痛、上腹飽脹、早飽、胃灼熱感、反酸、暖氣等癥狀存在3個月以上;②經過呼氣試驗檢查證實為Hp感染，所有患者均符合Hp陽性FD診斷標準。排除標準：①胃鏡檢查提示潰瘍、腫瘤、食管炎等器質性病變;②曾進行Hp根治治療;③近4周內曾使用過抗生素、抑酸藥、鉍劑等;④B超、X線、實驗室等檢查提示腸道及肝膽胰等疾病;⑤對相關藥物過敏者;⑥哺乳或具有妊娠計劃者。本研究通過醫院倫理委員會審核批準（201803086），患者均簽署知情同意書。

二、方法

對照組給予標準四聯療法，具體給藥方法為：埃索美拉唑鎂腸溶片20 mg/次，每日2次，餐前半小時服;阿莫西林1 000 mg/次，每日2次，餐后半小時服;克拉霉素500 mg/次，每日2次，餐后半小時服;枸櫞酸鉍鉀顆粒220 mg/次，每日2次，餐前半小時服。觀察組將對照組給藥方法中克拉霉素更換為鹽酸小檗堿300 mg/次，每日3次，餐后半小時服。2組均連續使用14 d，研究期間禁酒、禁煙，避免攝入辛辣刺激食物。于治療后第1、14和42日門診或電話隨訪，記錄服藥情況和不良反應等，治療結束4周并停用PPI 2周復查'3C/14C呼氣試驗。囑患者研究期間有不適隨時就診。觀察2組Hp根除率、藥物不良反應發生率及臨床癥狀緩解率。

三、療效判定標準

Hp根除率：受試者禁食、禁水6h或空腹行13C/14C呼氣試驗檢查，陰性者診斷為Hp根除。計算方法：Hp根除率=Hp轉陰的例數/該組的總例數×100%。

藥物不良反應發生率：記錄2組患者服藥期間和治療后出現的不良反應并進行比較，若同一患者有2種或2種以上不良反應出現，以最嚴重的一種統計。計算方法：不良反應發生率=不良反應發生例數/該組的總例數×100%。

臨床癥狀緩解率：以患者上腹痛、飽脹、早飽、胃灼熱感、暖氣、反酸等癥狀進行統計，根據癥狀嚴重程度和頻率賦分0-3分，分數越高說明癥狀越嚴重[4]。治療后癥狀基本緩解，積分降低達90%以上判定為顯效;癥狀減少或減輕，積分降低達60%以上判定為有效;癥狀無好轉甚至加重判定為無效。癥狀緩解率=（顯效+有效）/該組的總例數×100%。

四、統計學處理

所有數據均采用SPSS 19.0進行統計學分析，分別以意向性分析（ITT）數據集和符合方案（PP）數據集對各組的Hp根除率、臨床癥狀緩解率、不良反應發生率進行評估。計數資料用例數和百分數表示，比較采用x2檢驗。計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

在納入研究的258名患者中，完成治療及復查患者共245例（ 95.0%），觀察組和對照組失訪的例數分別為3例（ 2.3%）和5例（3.9%），未完成指定治療方案的分別為0例（ 0%）二陽5例（3.9%）。

一、觀察組與對照組FD患者Hp根除率比較

按ITT分析，觀察組Hp根除率為91.3%（ 115/126），對照組Hp根除率為79.0%（ 98/124），2組比較差異有統計學意義（X2= 7.422，P=0.006）。按PP分析，觀察組Hp根除率為91.3%（ 115/126），對照組為82.4%（ 98/119），2組比較差異有統計學意義（X-=4.285，P= 0.038）。ITT分析結果與PP分析結果一致。

二、觀察組與對照組FD患者不良反應發生率比較

按ITT分析，觀察組患者不良反應發生率為8.7%（ 11/126），對照組為19.4%（ 24/124），2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。按PP分析，觀察組不良反應發生率為8.7%（ 11/126），對照組為20.2%（ 24/119），2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。ITT分析和PP分析結果一致，見表1。

三、觀察組與對照組FD患者臨床癥狀緩解率比較 按ITT分析，觀察組患者臨床癥狀緩解率為65.10（ 82/126），對照組為48.4%（ 60/124），2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。按PP分析，觀察組患者臨床癥狀緩解率為65.1%（ 82/126），對照組為50.4%（ 60/119），2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。ITT分析和PP分析結果一致，見表2。

討論

當前，根除Hp應作為Hp陽性FD患者的一線治療策略越來越得到認可[4-5]。早在2005年美國胃腸病學會強調，根除Hp是最經濟有效的消化不良處理策略。2016年功能性胃腸病羅馬Ⅳ標準也認同根除Hp應作為FD處理的可靠策略[6]。大量的研究和薈萃分析顯示根除Hp后FD患者癥狀較以前明顯改善，有效緩解患者腸胃中的炎癥[7-8]。然而Hp根除率下降及藥物不良反應是有待解決的新問題。克拉霉素作為Hp -線根除治療的關鍵藥物，其耐藥率升高極大影響根除Hp的效果，即使是含鉍劑四聯方案也無法避免出現根除率下降的現實[9]。因此，尋找根除率高、耐藥率低的替代藥物和不包括高耐藥抗生素的替代治療方案，進一步提高Hp根除率是臨床急需解決的問題。

FD在中醫古籍中無此病名，據其臨床癥狀可歸屬于中醫之“痞滿”“胃脘痛”“胃緩”等范疇。有研究表明，由于Hp可使得人體中的P物質以及血管活性腸肽等神經元增加，導致FD患者在感染Hp后出現胃疼痛增加、胃排空延緩等現象[10]。鹽酸小檗堿有清熱、解毒、抗感染和增強白細胞的吞噬等作用，其抗菌譜廣，對包括Hp在內的多種細菌有抑制作用。Chang等[11]研究發現，鹽酸小檗堿可以抑制Hp增殖，同時降低Hp感染對細胞的毒性作用。也有研究發現，鹽酸小檗堿還可通過抗炎、增加細胞活力和抗凋亡，抑制細胞外信號調節激酶1/2信號通路（ERK112），進而減輕Hp誘導的人胃黏膜上皮GES-I細胞損傷[12]。雖然目前中藥抗Hp機制仍不是很清楚，但越來越多的臨床研究表明，合理的中西藥合用根治Hp，不僅能延緩西藥耐藥性的產生，提高Hp根除率，還能降低毒性和不良反應的發生率。本研究通過用含鉍劑標準四聯和鹽酸小檗堿替代克拉霉素的四聯療法（PPI+鉍劑+阿莫西林+鹽酸小檗堿）根除Hp，比較2組患者的根除率和藥物不良反應，了解在標準四聯中鹽酸小檗堿是否可替代克拉霉素根除Hp。本研究結果顯示鹽酸小檗堿替代克拉霉素的含鉍劑四聯療法的Hp根除率為91.3%，含鉍劑標準四聯的Hp根除率為82.4%，前者顯著高于后者，說明在含鉍劑標準四聯療法中用鹽酸小檗堿替代克拉霉素更能達到理想的Hp根除率，提示含鹽酸小檗堿四聯療法根除效果可能優于含鉍劑標準四聯療法。這一結論在其他學者的研究中也得到證實，賴建榮等[13]研究結果顯示雷貝拉唑聯合鹽酸小檗堿為基礎組成新四聯14 d療法治療總有效率為97.14%，高于對照組的81.43%，Hp根除率為97.140%，高于對照組的88.57%，不良反應發生率為7.14%，低于對照組的18.57%，也得出含鹽酸小檗堿方案對初次治療消化性潰瘍Hp感染者能獲得較好的根除效果，具有較好的耐受性和臨床安全性。

FD患者多伴有焦慮、抑郁等精神癥狀，各種不適癥狀和藥物不良反應更易導致患者焦慮、抑郁，使FD癥狀反復發作。因此，尋找改善該癥狀且不良反應少的治療方案也成為評估該療法治療效果的重要標準。本研究使用的鹽酸小檗堿是從傳統中藥黃連中提取出的一種異喹啉類生物堿，不良反應少，耐藥性低。從試驗結果（PP分析）來看，觀察組、對照組患者臨床癥狀緩解率分別為65.1%和50.4%，說明2組均能改善患者的臨床癥狀，觀察組癥狀緩解率更高，提示含鹽酸小檗堿四聯療法相對標準四聯療法更能改善FD患者的焦慮、抑郁情緒，降低內臟高敏性，從而提高臨床癥狀緩解率。而這一結論在葛海峰等[14]研究中也得到證實。而在不良反應方面，觀察組不良反應發生率更低，提示含鹽酸小檗堿四聯療法不良反應少，患者依從性好。其中，腹瀉是對照組中最常見的不良反應，而觀察組中沒有腹瀉患者，推測埃索美拉唑可能引起腹瀉，而小檗堿對腹瀉有治療作用，從而避免了腹瀉，這與Zullo等[15]研究結論類似。在對照組中有5例患者服藥后出現心悸、腹瀉、惡心等明顯癥狀，自行終止治療，由此可見，藥物不良反應明顯降低了患者依從性，尤其是伴有焦慮或抑郁的FD患者。

綜上所述，含鹽酸小檗堿四聯療法較標準四聯療法根除Hp療效更理想，根除Hp對Hp陽性的FD患者是有益的，值得臨床進一步大樣本、多指標研究，早日推廣應用。

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