羥考酮聯合托烷司瓊在1470 nm半導體激光前列腺剜除術后患者鎮痛效果及安全性研究

張戰良　黃偉崧　陳征　李名釗　姚偉峰　付歷　黃立琪　羅飛

【摘要】 目的探討羥考酮聯合托烷司瓊用于1 470 nm半導體激光前列腺剜除術（DiLEP）后鎮痛療效及安全性。方法收集擇期行l 470 nm DiLEP的102例BPH患者，根據患者術后鎮痛藥物分為單用羥考酮50例（A組），羥考酮聯合托烷司瓊52例（B組）。比較術后不同時間段2組患者的疼痛視覺模擬評分（ VAS）、Ramsay麻醉程度評分和鎮痛滿意率，觀察2組患者術后躁動、惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢等不良反應發生情況。結果2組BPH患者的1 470 nmDiLEP均取得成功，無中轉開放手術者，2組患者在術后各時間點的VAS、Ramsay評分及鎮痛滿意率組間比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。術后48 h內，B組BPH患者的惡心嘔吐發生率低于A組（P<0.05），2組其他不良反應發生率比較均無統計學意義（P均> 0.05）。結論羥考酮用于1 470 nm DiLEP術后鎮痛的效果良好、安全性高，聯合使用托烷司瓊可減少術后惡心嘔吐的發生。

【關鍵詞】 術后鎮痛;羥考酮;托烷司瓊;1 470 nm激光;半導體激光前列腺剜除術

BPH是老年男性的常見病之一[l]。經尿道前列腺剜除術繼電切術后逐漸被臨床認可，成為治療BPH的“金標準”[2]。但是，經尿道前列腺剜除術后的疼痛躁動及膀胱頸痙攣易導致創面繼發性出血，且因剜除操作可導致術后尿失禁，加上BPH患者的高齡化特征，使得患者易被手術及術后刺激誘發心腦血管等相關并發癥，嚴重影響患者的術后康復。良好的術式和有效的鎮痛是BPH患者最迫切的需要。1 470 nm半導體激光前列腺剜除術（ DiLEP）具有操作簡便、止血效果良好等特點，近年來被廣泛應用于BPH患者的外科治療[3-4]。鹽酸羥考酮注射液是經靜脈患者自控鎮痛（ PCIA）中較常用的阿片類藥物，臨床上多應用于中重度疼痛及術后的鎮痛治療。然而，約20%患者因遭受阿片類藥物產生的惡心嘔吐等不良反應，被迫停藥導致術后并發癥多及生活質量降低[5]。研究表明，托烷司瓊能高選擇性拮抗5一羥色胺誘導的迷走神經刺激，可有效預防術后的惡心嘔吐[6]。本研究擬觀察聯合使用羥考酮和托烷司瓊在DiLEP術后患者PCIA鎮痛療效及安全性，為臨床提供參考，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

以2014年《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》中BPH的手術適應證及禁忌證為標準，選擇2016年8月至2018年7月在中山大學附屬第三醫院、廣東梅州市大埔縣人民醫院擇期行1 470 nm DiLEP的102例患者，排除既往有肝、腎功能異常病史、有長期使用鎮痛藥物史、有精神病史、近期服用過鎮靜藥物或鎮痛藥物者。102例患者的年齡51 -82歲，中位年齡67歲。根據患者術后PCIA的藥物進行分組，將單用羥考酮50例患者設為A組，羥考酮聯合托烷司瓊52例設為B組。本研究已獲2家醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均已簽署知情同意書。

二、方法

1.DiLEP操作

患者進入手術室后開放靜脈行穿刺置管術，監測生命體征，面罩給氧（3 -4 L/min），所有患者均行腰部麻醉聯合硬膜外阻滯，選腰2-3或腰3-4穿刺，見腦脊液流出后向蛛網膜下腔注入0.75%羅哌卡因2 ml，并向頭端植入硬膜外管。術中根據麻醉效果硬膜外推注2%利多卡因5 ml，手術結束拔除硬膜外導管。采用順行法行DiLEP，術中應用德國Storz公司的26 F循環式前列腺電切鏡及直射光纖專用操作手件，術中以生理鹽水作為沖洗液，使用武漢奇致激光技術有限公司生產的600 μm光纖l 470 nm直出半導體激光手術治療系統（ML-DDOIF型），功率150 W。直視下進鏡，觀察明確輸尿管口、膀胱頸、精阜、尿道外括約肌等解剖標志，手術程序化操作，具體步驟參考文獻[7]。

2.PCIA操作

DiLEP后所有患者均進行PCIA，A組患者使用羥考酮0.8 mg/kg，B組患者使用羥考酮0.8 mg/kg和托烷司瓊10 mg，藥物加入生理鹽水至100 ml，靜脈泵人，持續48 h。PCIA參數設置為負荷劑量2 ml/h，單次劑量0.5 ml，鎖定時間15 min。

三、觀察指標

收集2組患者的年齡、BMI、前列腺體積、手術時間、膀胱沖洗時間、留置尿管時間、術后住院時間，分別于術后6、12、24、48 h進行疼痛視覺模擬評分（ VAS）及Ramsay鎮靜評分，并記錄患者在術后12、24、48 h內鎮痛滿意率和惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢、便秘等發生率及術后躁動程度。

四、評分標準

VAS評價標準：無痛為0分，輕微痛為1-3分，中度痛為4-6分，重度痛為7-9分，劇痛難忍為10分。Ramsay評分標準：不安靜、煩躁為1分，安靜合作為2分，嗜睡、能聽從指令為3分，睡眠狀態為可喚醒4分，呼吸反應遲鈍為5分，深睡狀態、呼喚不醒為6分;鎮靜滿意為2-4分，鎮靜過度為5-6分。躁動程度評估：無躁動、無呻吟為0級，輕度煩躁、間斷呻吟為l級，中度躁動、持續呻吟、需固定上肢為2級，重度躁動及喊叫、需外力壓按四肢為3級，極度躁動及喊叫、需繩縛為4級;l級或以上記為躁動[8]。

五、統計學處理

應用SPSS 20.0進行統計學分析。計量資料以x±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，重復測量資料比較采用重復測量方差分析。計數資料以百分率表示，其中無序分類資料組間比較采用z2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料采用秩和檢驗比較，P<0.05為差異有統計學意義。

結果

一、2組BPH患者的一般情況、手術及術后狀況比較

2組BPH患者的手術均順利完成。2組患者年齡、BMI、手術時間、膀胱沖洗時間、留置尿管時間、術后住院時間等比較差異均無統計學意義（P均> 0.05），見表l。

二、2組BPH患者術后VAS、Ramsay評分及鎮痛滿意率比較

A組與B組BPH患者術后VAS（F_時間=69.984，P_時間< 0.001;F_交互=0.633，P_交互= 0.563;F_處理=2.208，P_處理= 0.103）、Ramsay評分（F_時間=91.289，P_時間< 0.001;F_交互=1.655，P_交互=0.186;F_處理=1.866，P_處理=0.175）及鎮痛滿意率（各時間點P均> 0.05）組間比較差異均無統計學意義，見表2。

三、2組BPH患者術后各項不良反應發生率比較

術后48 h內，A組BPH患者的惡心嘔吐發生率低于B組（P<0.05），2組其他不良反應發生率比較差異均無統計學意義（P均> 0.05），見表3。

討 論

鎮痛是術后快速康復（ ERAS）的重要組成部分、提高圍手術期患者生活質量及減少相關并發癥的重要治療措施，不同種類藥物的聯合應用可有效降低不良反應的發生率。DiLEP能同時被血紅蛋白和水吸收，有更高的組織氣化效率而被用于前列腺剜除術，既可減少創面出血，還能避免前列腺剜除過程中對括約肌的過度牽拉，降低了術后尿失禁的發生率。有研究表明，DiLEP術后12個月的Qmax和國際前列腺癥狀評分與雙極前列腺剜除術比較差異無統計學意義[9]。DiLEP的術后疼痛主要是由手術創傷的應激、迷走神經反射、尿管氣囊的壓迫等多因素導致的膀胱頸痙攣引起。臨床最常見的術后鎮痛方式為自控硬膜外鎮痛（ PCEA），作用機制是通過低濃度的局部麻醉藥，區域性阻滯相應感覺神經的疼痛刺激傳導。然而患者在術后的胃腸道功能恢復緩慢，PCEA易導致術后便秘[10]。PCIA由于可以維持穩定的血藥濃度及藥物自控功能被常規用于術后鎮痛，臨床上首選的是阿片類鎮痛藥。羥考酮是唯一的阿片類¨和K雙受體激動劑，雖然其μ型受體的內在活性較低，但在腦中未結合羥考酮的濃度是嗎啡的6倍，因此其鎮痛效果比其他阿片類藥物要強，且對血流動力學影響小[11-12]。在一項嗎啡、羥考酮及芬太尼的對比研究中發現，羥考酮的止痛效果在小鼠疼痛模型中優于嗎啡及芬太尼[13]。另一項研究表明，羥考酮與芬太尼應用于PCIA中，在l：75濃度時前者的鎮痛效果更好，48 h藥物使用總量低于芬太尼[14]。本研究顯示，PCIA中單用羥考酮與羥考酮聯合托烷司瓊的DiLEP患者術后VAS及Ramsay評分和患者對麻醉的滿意率均相近，說明聯合應用托烷司瓊不會影響羥考酮的術后鎮痛效果。

羥考酮可誘發性觸發腦干的嘔吐中心激活嘔吐反射，托烷司瓊可通過選擇性地阻斷外周神經原的突觸前5-HT3受體而抑制嘔吐反射，還可通過對中樞5-HT3受體的直接阻斷而抑制最后區的迷走神經的刺激作用[15]。本研究顯示，羥考酮聯合應用托烷司瓊患者的術后惡心嘔吐發生率低于單用羥考酮患者，而2組的頭暈、便秘、嗜睡、皮膚瘙癢及術后躁動發生率比較差異均無統計學意義，提示安全性良好。

綜上所述，羥考酮用于DiLEP術后PCIA的鎮痛效果良好，聯合托烷司瓊可減少術后惡心嘔吐的發生。本研究的不足之處是樣本量相對較少，下一步將進行不同藥物濃度梯度的擴大樣本的多中心臨床實驗，研究更佳配比的聯合應用藥物濃度。

參考文獻

[1]Van Asseldonk B，Barkin J， Elterman DS. Medical therapy forbenign prostatic hyperplasia：a review. Can J Urol， 2015. 22（ Suppll）：7-17.

[2]Hong JY， Yang SC， Ahn S，Kil HK. Preoperative comorbiditiesand relationship of comorbidities with postoperative complicationsin patients undergoing transurethral prostate resection.J Urol，2011，185（4）：1374-1378.

[3]Nair SM， Pimentel MA， Gilling PJ.A review of laser treatmentfor symptomatic BPH（ benign prostatic hyperplasia）. Curr UrolRep.2016，17 （6）： 45.

[4] Wezel F，Wendt-Nordahl G，Huck N，Bach T，Weiss C，Michel MS， Hacker A. New alternatives for laser vaporization ofthe prostate： experimental evaluation of a 980-.l，318- and1， 470-nm diode laser device. World J Urol. 2010， 28（2）：181-186.

[5]Kovac AL. Comparative pharmacology and guide to the use of theserotonin 5-HT3 receptor antagonists for postoperative nausea andvomiting. Drugs. 2016， 76（ 18）：1719-1735.

[6] 江東根，肖楚天，龐俊，張浩，毛云華，高新.1470nm激光順行法前列腺剜除術治療前列腺增生.中華腔鏡泌尿外科雜志（電子版），2017. 11（1）：4-7.

[7] 于向洋，賈莉莉，喻文立，杜洪印.羥考酮混合右美托咪定PCIA用于胰腎聯合移植術后鎮痛的效果.中華麻醉學雜志，2017， 37（ 12）：1429-1433.

[8]Zou Z，Xu A， Zheng S，Chen B，Xu Y. Li H. Duan C，ZhengJ， Chen J， Li C，Wang Y， Gao Y. Liang C，Liu C Dual-centrerandomized-controlled trial comparing transurethral endoscopicenucleation of the prostate using diode laser vs. bipolarplasmakinetic for the treatment of LUTS secondary of benignprostate ohstruction： l-year follow-up results. World J Urol.2018， 36（7）：1117-1126.

[9]Pillai RC， Al Naieh Z， Angamuthu S， Mundackal T. Diode laservaporisation of the prostate雌diode laser under colcl irrigation：a randomised control trial. Arab J Urol. 2014， 12（4）：245- 250.

[10]熊瑋，祝彩霞，牛剛，黃雄慶.羅哌卡因對行會陰側切縫合術產婦術后鎮痛的研究.新醫學，2018，49（9）：674-676.

[11] Nie JJ， Sun S， Huang SQ. Effect of oxycodone patient-controlledintravenous analgesia after cesarean section：a randomized contr-olled study.J Pain Res， 2017，10： 2649-2655.

[12] Minami K. Hasegawa M， Ito H， Nakamura A. 'romii T，Matsumoto M. Orita S，Matsushima S，Miyoshi T，Masuno K.Torii M. Koike K. ShimadaS， KanemasaT， KiharaT， Narita M，Suzuki T，Kato A.Morphine， oxycodone. and fentanvl exhibitdifferent analgesic profiles in mouse pain models.J PharmacolSci. 2009， 111（1）：60-72.

[13]Hwang BY， Kwon JY. Kim E， Lee DW. Kim TK. Kim HK.Oxvcodone vs. fentanyl patient-controlled analgesia after laparo-scopic cholecystectomy. Int J Med Sci. 2014. 11（7）：658- 662.

[14]Xiang X. Yuan X， Lian Y. Fang J， WuY. Effect of oxycodonehydrochloride combined with flurbiprofen axetil for intravenouspatient-controlled analgesia in lower abdominal patients：arandomized trial. Medicine（ Baltimore），2018. 97（7）： e9911.

[15] 徐建國.鹽酸羥考酮的藥理學和臨床應用.臨床麻醉學雜志，2014. 30（5）：511-513