結(jié)核性腦膜炎患者出現(xiàn)抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的相關(guān)因素分析

林心情 許相勤 盧婷婷

【摘要】目的 分析結(jié)核性腦膜炎（TBM）患者治療過程中出現(xiàn)抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的相關(guān)因素。方法 回顧性分析57例TBM患者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以及MRI資料，使用Logistic回歸模型分析出現(xiàn)抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的相關(guān)因素。結(jié)果 抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的發(fā)生率為36.8%，與病情嚴(yán)重程度（P < 0.001）、顱神經(jīng)損害（P = 0.010）、局灶性肢體無力（P=0.004）、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測陽性（P = 0.021）以及初始MRI中顯示腦積水（P = 0.002）、顱底腦膜強(qiáng)化（P= 0.004）、梗死灶（P < 0.001）相關(guān)。多因素Logistic回歸分析顯示病情嚴(yán)重程度（P = 0.001）、顱底腦膜強(qiáng)化（P = 0.038）是抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)發(fā)生的獨(dú)立影響因素。抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)與TBM患者預(yù)后無關(guān)。結(jié)論 抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)在TBM患者治療過程中常見，其與病情嚴(yán)重程度及影像學(xué)表現(xiàn)中顱底腦膜強(qiáng)化有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】結(jié)核性腦膜炎;抗結(jié)核藥物反常反應(yīng);顱底腦膜強(qiáng)化;病情嚴(yán)重程度;預(yù)后

【Abstract】Objective To investigate the relevant factors of the paradoxical reaction provoked by anti-tuberculosis drugs in patients diagnosed with tuberculous meningitis （TBM）.? Methods Clinical data， laboratory results and magnetic resonance imaging （MRI） data of 57 TBM patients were retrospectively analyzed. Logistic regression model was used to analyze the related factors of paradoxical reactions induced by anti-tuberculosis drugs.? Results The incidence of paradoxical reactions was 36.8%， which was significantly correlated with the severity of disease （P < 0.001）， cranial nerve injury （P = 0.010）， focal weakness （P = 0.004）， positive T-SPOT.TB （P = 0.021）， hydrocephalus by initial MRI （P = 0.002）， basal meningeal enhancement （P = 0.004） and infarction （P < 0.001）. Logistic regression analysis showed that the severity of disease （P = 0.001） and basal meningeal enhancement （P = 0.038） were the independent predictors of paradoxical reactions after the usage of anti-tuberculosis drugs. The paradoxical reactions were not associated with the clinical prognosis of TBM patients.? Conclusions Paradoxical reactions are commonly encountered during the treatment of TBM， which are correlated with the severity of the disease and basal meningeal enhancement.

【Key words】Tuberculous meningitis;Paradoxical reaction;Basal meningeal enhancement;Disease severity;Prognosis

結(jié)核性腦膜炎（TBM）在所有結(jié)核病例中僅占約1%，但約半數(shù)患者可致殘或死亡[1]。由于難以獲得病原學(xué)證據(jù)，TBM目前仍需根據(jù)臨床癥狀、腦脊液檢驗(yàn)、影像學(xué)特點(diǎn)等進(jìn)行臨床診斷，有時尚需進(jìn)行診斷性治療。但在臨床工作中可以觀察到部分TBM患者接受抗結(jié)核治療后初始臨床癥狀好轉(zhuǎn)但原有影像學(xué)表現(xiàn)惡化或影像學(xué)上出現(xiàn)新發(fā)病灶，或出現(xiàn)暫時性腦脊液指標(biāo)惡化，這被稱為抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)，增加了診斷和治療難度，造成誤診、誤治[2]。在本研究中，筆者旨在分析TBM患者治療過程中出現(xiàn)抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的相關(guān)因素。

對象與方法

一、研究對象

2011年7月至2016年3月于中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的TBM患者為研究對象。TBM臨床診斷根據(jù)2010年Marais等[3]的標(biāo)準(zhǔn)。TBM患者符合如下標(biāo)準(zhǔn)者納入本研究：①年齡≥14歲;②住院期間行≥3次腰椎穿刺腦脊液檢查，行≥2次頭顱MRI;③隨訪期≥6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前已開始抗結(jié)核治療且療程>1周;②證實(shí)為耐藥結(jié)核感染[4]。

二、資料收集

收集TBM患者的年齡、性別、病程和臨床表現(xiàn)資料，包括顱神經(jīng)麻痹、運(yùn)動障礙、癲癇發(fā)作以及意識障礙等。意識障礙定義為格拉斯哥昏迷評分（GCS）< 8分。病情嚴(yán)重程度分為：1級，意識清醒，僅表現(xiàn)為腦膜炎;2級，出現(xiàn)嗜睡或顱神經(jīng)麻痹;3級，出現(xiàn)意識障礙、偏癱或截癱[5]。記錄入院時結(jié)核感染T細(xì)胞檢測（T-SPOT.TB）的結(jié)果;患者HIV抗體檢測、胸部X線片以及其它明確是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外結(jié)核的必要檢查結(jié)果;入院時及復(fù)診過程中復(fù)查的腦脊液壓力、細(xì)胞數(shù)、蛋白質(zhì)、葡萄糖和氯化物的含量。

三、MRI

使用1.5T MRI掃描儀（GE Healthor，美國）進(jìn)行檢查。對患者治療過程中所有腦及脊髓T1、T2、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）、彌散加權(quán)成像（DWI）、T1增強(qiáng)等序列的結(jié)果進(jìn)行分析，記錄梗死灶、腦積水、顱底滲出、結(jié)核瘤、視神經(jīng)鞘炎、脊髓蛛網(wǎng)膜炎等影像表現(xiàn)。

四、治療與預(yù)后

TBM患者接受標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核藥物和地塞米松治療。治療 6個月時采用改良Barthel指數(shù)（MBI）評價預(yù)后，其中MBI< 50或死亡定義為預(yù)后不良。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布計量資料以表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（上、下四分位數(shù)）表示，組間比較用秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料用率表示，其中無序分類資料組間比較用χ2檢驗(yàn)，等級資料使用秩和檢驗(yàn)。應(yīng)用二分類非條件Logistic回歸確定反常反應(yīng)的獨(dú)立影響因素。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、TBM患者臨床特征

本研究共納入符合入組標(biāo)準(zhǔn)的TBM患者57例，其中男36例、女21例，年齡（40.0±14.8）歲，病程20（10 ～ 30）d。25例合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)外結(jié)核。入院時18例出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹，17例出現(xiàn)局灶性肢體無力，13例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，11例出現(xiàn)意識障礙。病情嚴(yán)重程度1級22例、2級13例、3級22例。所有患者均為HIV抗體陰性。

21例患者出現(xiàn)抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)，其中出現(xiàn)臨床癥狀惡化14例，中位出現(xiàn)時間為治療后7（3 ～ 16）d，主要表現(xiàn)為肢體無力（5例）、顱神經(jīng)損害（5例）、意識障礙（4例），部分患者多種臨床癥狀惡化合并存在;出現(xiàn)影像學(xué)改變18例，中位出現(xiàn)時間為治療后30.0（16.5 ～ 44.8）d，其中最常見為梗死灶及血管損害（14例），其次為腦膜強(qiáng)化（8例）及結(jié)核瘤（6例），脊髓損傷（3例）及腦積水（2例）較少見;腦脊液檢查結(jié)果異常14例，中位出現(xiàn)時間為治療后12.0（9.3 ～ 18.5）d，表現(xiàn)為蛋白含量升高（9例）及細(xì)胞數(shù)增多（5例）。典型抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)頭顱MRI表現(xiàn)。

二、抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的相關(guān)因素

抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的出現(xiàn)與病情嚴(yán)重程度（P < 0.001）、顱神經(jīng)損害（P = 0.010）、局灶性肢體無力（P = 0.004）、T-SPOT.TB陽性（P = 0.021）;初始MRI中出現(xiàn)腦積水（P = 0.002）、顱底腦膜強(qiáng)化（P = 0.004）、梗死灶（P < 0.001）以及腦脊液壓力（P = 0.025）、細(xì)胞數(shù)（P = 0.032）和糖（P = 0.029）相關(guān)（表1）。使用Logistic回歸分析臨床及影像學(xué)特征對抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示病情嚴(yán)重程度（P = 0.001）、顱底腦膜強(qiáng)化（P= 0.038）是抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的獨(dú)立影響因素（表2）。

三、隨訪及預(yù)后情況

57例患者中10例預(yù)后不良，出現(xiàn)抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)者6例，無抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)者4例。雖抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的患者易出現(xiàn)預(yù)后不良，但與無出現(xiàn)者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P = 0.095）。

討論

本研究顯示36.8%（21/57）TBM患者在治療過程中出現(xiàn)抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)，其中66.7%（14/21）患者臨床癥狀惡化。抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的表現(xiàn)多樣，在本組患者中，抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)表現(xiàn)為肌力下降、顱神經(jīng)損害、意識障礙等，MRI上最常出現(xiàn)的征象為血管損傷及缺血梗死灶、顱底腦膜強(qiáng)化增強(qiáng)。腦脊液性狀改變和臨床癥狀惡化常出現(xiàn)于治療的初始階段，而影像學(xué)改變則稍晚出現(xiàn)。

結(jié)核感染的表現(xiàn)在很大程度上取決于機(jī)體對結(jié)核分枝桿菌的免疫應(yīng)答強(qiáng)度[6]。結(jié)核菌細(xì)胞壁抗原存在于受累腦組織中，抗結(jié)核治療有效時，大量存在于受累腦組織中的結(jié)核菌細(xì)胞壁抗原被釋放并引發(fā)過度的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腦脊液和MRI原來的異常加重以及臨床癥狀惡化。抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)被認(rèn)為是對結(jié)核分枝桿菌抗原的過度炎癥反應(yīng)。抗結(jié)核藥物治療可誘發(fā)結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁抗原的大量釋放，加重炎癥反應(yīng)。在抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)期間，外周血淋巴細(xì)胞數(shù)激增，伴隨PPD反應(yīng)加強(qiáng)，這種免疫反應(yīng)類似于HIV感染患者的免疫重建綜合征;由于該類患者的腦脊液細(xì)胞成分常由淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗪思?xì)胞占優(yōu)勢，故推測中性粒細(xì)胞在TBM患者抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)中也發(fā)揮作用[7]。但抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)發(fā)生的分子機(jī)制目前尚未清楚。

基于T細(xì)胞的IFN-γ釋放試驗(yàn)（IGRA）檢測結(jié)核分枝桿菌特異性抗原和培養(yǎng)濾液體外刺激后IFN-γ的釋放。T-SPOT.TB是針對結(jié)核桿菌ESAT-6和CFP-10的IGRA[8-9]。我們的研究顯示T-SPOT.TB陽性患者易出現(xiàn)抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)，提示IFN-γ所代表的 輔助性T細(xì)胞1（Th1）反應(yīng)可能在抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。糖皮質(zhì)激素可以減輕Th1反應(yīng)，可能是其可以減輕或預(yù)防抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的原因。

Singh等[7]對141例臨床診斷的TBM患者的分析發(fā)現(xiàn)44例患者出現(xiàn)抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)，抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)影響因素包括女性、合并HIV感染和較短的病程等。Kalita等[10]對22例原有顱內(nèi)結(jié)核瘤的HIV陰性TBM患者的小樣本研究顯示，其中14例出現(xiàn)反常結(jié)核瘤，其相關(guān)因素包括初始頭顱MRI異常、腦脊液葡萄糖含量以及性別，其中女性是反常結(jié)核瘤的獨(dú)立影響因素。國內(nèi)多數(shù)TBM患者無合并HIV感染，臨床特征與國外患者相比存在明顯差異。我們的研究結(jié)果提示病情嚴(yán)重程度是抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的獨(dú)立影響因素。多項(xiàng)與病情嚴(yán)重程度有關(guān)的因素如顱神經(jīng)損害、局灶性肢體無力與抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)有關(guān)。治療前腰椎穿刺檢查中更高的顱壓、腦脊液蛋白水平和更低的糖含量也提示出現(xiàn)抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的TBM患者病情更嚴(yán)重。病情嚴(yán)重的TBM患者可能結(jié)核菌負(fù)荷高，機(jī)體針對結(jié)核菌的免疫反應(yīng)較強(qiáng)。抗結(jié)核治療后的結(jié)核抗原的釋放可進(jìn)一步加重機(jī)體對結(jié)核菌的免疫反應(yīng)，引發(fā)抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)。TBM的病理改變主要為黏稠的纖維素樣滲出，易積聚于顱底部[11]。MRI上出現(xiàn)腦膜強(qiáng)化提示滲出物多，炎癥反應(yīng)嚴(yán)重，這是由于抗結(jié)核治療后結(jié)核菌死亡所致抗原釋放加重炎癥反應(yīng)所致，因此MRI上明顯的顱底腦膜強(qiáng)化也可以幫助預(yù)測抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的發(fā)生。

既往研究顯示反常反應(yīng)與TBM患者預(yù)后無明顯相關(guān)性。Kalita等[10]發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)反常顱內(nèi)結(jié)核瘤的患者與無結(jié)核瘤患者相比，兩者遠(yuǎn)期殘疾比例無統(tǒng)計學(xué)差異。但有多項(xiàng)研究證實(shí)，顱內(nèi)結(jié)核瘤本身與TBM患者的預(yù)后無關(guān)[12-13]。Singh等[7]的研究也顯示抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)也與預(yù)后無關(guān)，但其中腦梗死、視神經(jīng)損傷、脊髓蛛網(wǎng)膜炎、腦積水以及大型腦結(jié)核瘤等抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)可能與殘疾相關(guān)，并可能導(dǎo)致死亡。我們的研究顯示，抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)最常表現(xiàn)為血管損傷造成的缺血性梗死。血管炎是影響TBM預(yù)后的重要因素，我們的研究結(jié)果雖然無統(tǒng)計學(xué)意義，但仍可提示出現(xiàn)抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)的患者可能更易出現(xiàn)預(yù)后不良[13]。當(dāng)以急性加重形式出現(xiàn)的抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)危及生命或致殘時，需要使用免疫調(diào)節(jié)藥物治療。高劑量的糖皮質(zhì)激素是目前最優(yōu)的治療方法。其它的免疫調(diào)節(jié)藥物如TNF-α拮抗劑、沙利度胺和IFN-γ的使用也有報道[2]。

綜上所述，TBM患者中約1/3可發(fā)生抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)。病情嚴(yán)重程度、影像學(xué)上顱底腦膜強(qiáng)化是影響該反應(yīng)的因子。抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)需予恰當(dāng)?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)治療。考慮出現(xiàn)抗結(jié)核藥物反常反應(yīng)時，需警惕誤診、治療失敗、多藥耐藥結(jié)核感染、不典型分枝桿菌感染、藥物超敏反應(yīng)或某些其它原因?qū)е屡R床癥狀惡化的可能性。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Thwaites GE， van Toorn R， Schoeman J. Tuberculous meningitis： more questions， still too few answers. Lancet Neurol， 2013， 12（10）： 999-1010.

[2] Garg RK， Malhotra HS， Kumar N. Paradoxical reaction in HIV negative tuberculous meningitis. J Neurol Sci， 2014， 340（1-2）： 26-36.

[3] Marais S， Thwaites G， Schoeman JF， Torok ME， Misra UK， Prasad K， Donald PR， Wilkinson RJ， Marais BJ. Tuberculous meningitis： a uniform case definition for use in clinical research. Lancet Infect Dis， 2010， 10（11）： 803-812.

[4] 吳小霞， 楊儉， 王挺豐， 洪曉忠. 利福布丁聯(lián)合莫西沙星方案治療耐多藥結(jié)核病的療效分析. 新醫(yī)學(xué)， 2015， 46（7）： 479-481.

[5] Wasay M， Khan M， Farooq S， Khowaja ZA， Bawa ZA， Mansoor Ali S， Awan S， Beg MA. Frequency and impact of cerebral infarctions in patients with tuberculous meningitis. Stroke， 2018， 49（10）： 2288-2293.

[6] Zumla A， Rao M， Wallis RS， Kaufmann SHE， Rustomjee R， Mwaba P， Vilaplana C， Yeboah-Manu D， Chakaya J， Ippolito G， Azhar E， Hoelscher M， Maeurer M， Host-Directed Therapies Network Consortium. Host-directed therapies for infectious diseases： current status， recent progress， and future prospects. Lancet Infect Dis， 2016， 16 （4）： E47-E63.

[7] Singh AK， Malhotra HS， Garg RK， Jain A， Kumar N， Kohli N， Verma R， Sharma PK. Paradoxical reaction in tuberculous meningitis： presentation， predictors and impact on prognosis. BMC Infect Dis， 2016， 16： 306.

[8] Yan L， Xiao H， Han M， Zhang Q. Diagnostic value of T-SPOT.TB interferon-gamma release assays for active tuberculosis. Exp Ther Med， 2015， 10（1）： 345-351.

[9] Silveira MBV， Ferrarini MAG， Viana PO， Succi RC， Terreri MT， Costa-Carvalho B， Carlesse F， de Moraes-Pinto MI. Contribution of the interferon-gamma release assay to tuberculosis diagnosis in children and adolescents. Int J Tuberc Lung Dis， 2018， 22（10）： 1172-1178.

[10] Kalita J， Prasad S， Misra UK. Predictors of paradoxical tuberculoma in tuberculous meningitis. Int J Tuberc Lung Dis， 2014， 18（4）： 486-491.

[11] Wilkinson RJ， Rohlwink U， Misra UK， van Crevel R， Mai NTH， Dooley KE， Caws M， Figaji A， Savic R， Solomons R， Thwaites GE， Tuberculous Meningitis International Research Consortium. Tuberculous meningitis. Nat Rev Neurol， 2017， 13（10）： 581-598.

[12] Lu TT， Lin XQ， Zhang L， Cai W， Dai YQ， Lu ZZ， Wu AM， Bao J， Yang Y， Hu XQ， Lu ZQ. Magnetic resonance angiography manifestations and prognostic significance in HIV-negative tuberculosis meningitis. Int J Tuberc Lung Dis， 2015， 19（12）： 1448-1454.

[13] Erdem H， Ozturk-Engin D， Tireli H， Kilicoglu G， Defres S， Gulsun S， Sengoz G， Crisan A， Johansen IS， Inan A， Nechifor M， Al-Mahdawi A， Civljak R， Ozguler M， Savic B， Ceran N， Cacopardo B， Inal AS， Namiduru M， Dayan S， Kayabas U， Parlak E， Khalifa A， Kursun E， Sipahi OR， Yemisen M， Akbulut A， Bitirgen M， Popovic N， Kandemir B， Luca C， Parlak M， Stahl JP， Pehlivanoglu F， Simeon S， Ulu-Kilic A， Yasar K， Yilmaz G， Yilmaz E， Beovic B， Catroux M， Lakatos B， Sunbul M， Oncul O， Alabay S， Sahin-Horasan E， Kose S， Shehata G， Andre K， Dragovac G， Gul HC， Karakas A， Chadapaud S， Hansmann Y， Harxhi A， Kirova V， Masse-Chabredier I， Oncu S， Sener A， Tekin R， Elaldi N， Deveci O， Ozkaya HD， Karabay O， Senbayrak S， Agalar C， Vahaboglu H. Hamsi scoring in the prediction of unfavorable outcomes from tuberculous meningitis： results of Haydarpasa-Ⅱ study. J Neurol， 2015， 262（4）： 890-898.

（收稿日期：2018-11-12）

（本文編輯：洪悅民）