地塞米松棕櫚酸酯注射液治療膝骨關節炎的臨床療效和安全性評價

招淑珠 郭紫石 于清宏 邱敏麗 楊明燦 祁軍 曹雙燕 成紅英 古潔若

【摘要】目的 探討地塞米松棕櫚酸酯（DXP）注射液關節腔注射治療膝骨關節炎（KOA）的臨床療效和安全性。方法 設計為多中心、陽性藥物對照、隨機的臨床研究，選擇3家醫院風濕科收治的66例KOA患者，隨機分為試驗組和對照組，每組各33例。試驗組關節腔注射DXP注射液1 ml，對照組關節腔注射復方倍他米松1 ml，研究為期28 d，在治療前、治療后第7日和第28日對患者進行評估，比較2組在治療前后及組間的療效指標差異。主要療效指標為西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC）評分，次要指標包括Lequesne指數、膝關節周徑、超聲下髕上囊積液深度、滑膜厚度及其血流信號、ESR、CRP、關節壓痛指數。觀察2組治療期間發生的不良反應。結果 治療后，試驗組和對照組KOA患者WOMAC評分、膝關節周徑、髕上囊積液、ESR、CRP、關節壓痛指數均較治療前改善（P< 0.025或< 0.05），組間比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）;2組髕上囊滑膜厚度及其血流信號與治療前比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。2組療效比較差異無統計學意義（P > 0.05）。試驗組1例患者發生與DXP可能相關的轉氨酶輕度升高。結論 DXP注射液關節腔注射治療KOA，可改善患者的疼痛癥狀、囊腔積液與炎癥狀態，不良反應少。

【關鍵詞】地塞米松棕櫚酸酯;膝骨關節炎;臨床療效;安全性;復方倍他米松

【Abstract】Objective To assess the clinical efficacy and safety of dexamethasone palmitate （DXP） injection in the treatment of knee osteoarthritis （KOA）.? Methods In this multi-center， positive drug control and randomized clinical trial， 66 patients with KOA from the Department of Rheumatology of 3 hospitals were enrolled and randomly assigned into the study （n=33） and control groups （n=33）. In the study group， patients were treated with intra-articular injection of 1 ml of DXP， and those in the control group were administered with intra-articular injection of 1 ml of compound betamethasone for 28 d. The physical conditions of the patients were evaluated at 0， 7th and 28th d after corresponding treatment. The indexes used for evaluating clinical efficacy before and after treatment were statistically compared between two groups. The primary index was the WOMAC index. The secondary indexes were Lequesne index， the circumference of the knee， the depth of knee joint effusion， the thickness and the blood signals of knee joint synovial， ESR， CRP and joint tenderness index. The incidence of adverse reactions throughout the treatment were observed in two groups.? Results After corresponding treatment， the WOMAC score， the circumference of the superior patellar margin， the suprapatellar bursa effusion， ESR， CRP and joint tenderness index were significantly improved in both groups （P < 0.025 or 0.05）， whereas no statistical significance was noted between two groups （all P > 0.05）. The thicknesses and the blood signals of synovial in suprapatellar bursa in two groups did not change significantly after treatment （both P > 0.05）. There were no statistically differences in the efficacy between two groups （P > 0.05）.One patient presented with a slight inecrease in the transaminases level probably associated with DXP in the study group.? Conclusions Intra-articular injection of DXP is an efficacious treatment of KOA， which can mitigate the pain symptom， alleviate effusion and inflammation， and reduce the risk of adverse events.

【Key words】Dexamethasone palmitate;Knee osteoarthritis;Clinical efficacy;Safety;

Compound betamethasone

地塞米松棕櫚酸酯（DXP）注射液是日本進口藥物，是地塞米松的緩釋劑型。DXP注射液為白色乳濁液，可經靜脈、關節腔途徑給藥，有抗炎活性強、長效、靶向到炎癥部位、不良反應少的優點[1-2]。膝骨關節炎（KOA）的病理改變以關節軟骨炎癥及損害為主。目前KOA尚不能治愈，治療僅能延緩病情進展[3]。至今能控制KOA癥狀的藥物相關研究不多，尤其是糖皮質激素（激素）類藥物的局部應用，有關DXP單藥關節腔注射治療KOA的療效研究尚缺乏。為此，本研究觀察了DXP注射液單次關節腔注射治療KOA的臨床療效和安全性，現報告如下。

對象與方法

一、病例納入與排除標準

1. 納入標準

2017年1月至2018年1月在中山大學附屬第三醫院、南方醫科大學珠江醫院、佛山市禪城中心醫院風濕科門診和住院的KOA患者中，選擇符合中華醫學會骨科學分會2007年制定的KOA診斷標準，膝關節局部皮膚無破損，膝關節Kellgren-Lawrence影像學分級Ⅰ～Ⅳ級，需要關節腔注射激素治療的患者，且具備下列①+②條或①+③+⑤+⑥條或①+④+⑤+⑥條的患者：①近1個月內反復有膝關節疼痛;②站立或負重位X線片示關節的間隙變窄、軟骨下骨有硬化/囊性變、關節邊緣骨贅形成;③關節腔積液為清亮、黏稠，至少2次檢查示白細胞計數<2×106/L; ④中老年患者，即年齡35 ～ 80歲;⑤晨僵時間≤3 min;⑥活動時伴有骨摩擦音或摩擦感。

2. 排除標準

排除具備以下1條或以上的患者：①各種嚴重的心血管、消化、內分泌、血液疾病;②全身性感染;③嚴重的肝、腎損害，如肝轉氨酶>正常上限值的3倍、血尿素氮和血清肌酐>正常上限值的1.5倍;④曾發生骨壞死;⑤患角膜炎、后囊白內障和青光眼;⑥有藥物過敏史;⑦本次就診前2周內曾使用DXP注射液;⑧同時服用2種NSAID;⑨ 2個月內需要接受關節手術;⑩3個月內有參加其他臨床研究;3個月內有內臟手術史;有妊娠意向的婦女;存在醫師認為不適宜作為受試者的其他因素。

二、方 法

研究設計為多中心、陽性藥物對照、隨機的臨床研究，共納入66例KOA患者，采用一次隨機完成的分段隨機化，計算機分層產生隨機數，按隨機數數值分為2組，符合條件的KOA患者根據隨機表格被隨機指定到試驗組和對照組之一，每組各33例，根據結束篩選評估的次序，給患者指定下一個隨機號碼，然后指定患者根據隨機表接受對應治療。其中試驗組患者接受DXP注射液（廣州綠十字制藥有限公司，國藥準字J20160063）1 ml膝關節腔內注射治療1次;對照組接受復方倍他米松注射液（上海先靈葆雅制藥有限公司，國藥準字J20130084）1 ml膝關節腔內注射治療1次。本研究經3家醫院的醫學倫理委員會批準，所有受試者均已簽署知情同意書。

三、觀察指標

1.? 臨床觀察指標

分別在治療前、治療后第7日和第28日進行評估：測量患者治療側膝關節的髕上緣周徑和髕下緣周徑，采用西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC）評分、Lequesne指數和關節壓痛指數綜合評估患者KOA癥狀的嚴重程度[4-5]。WOMAC評價表由24項問題組成，每項問題采用視覺模擬評價（VAS，0 ～ 10分），最后得分為24項相加的總分[6]。Lequesne指數由11項問題組成，最后得分為11項相加的總分，總分0 ～ 24分。上述得分越高表示KOA癥狀越嚴重。關節壓痛指數分4級：0級代表無壓痛，1級代表有輕微壓痛，2級代表有明顯壓痛，但無躲避反應，3級代表有很明顯壓痛且伴有躲避動作[7]。

2. 輔助檢查指標

分別于治療前、治療后第7日和第28日采集受試者的外周靜脈血標本，檢測生化（AST、ALT、血尿素氮、血清肌酐）和炎癥指標（ESR、CRP）。治療前進行患側膝關節X線檢查。治療前和治療后第28日進行治療側膝關節彩色多普勒超聲（彩超）檢查。滑膜血流信號的分級采用Walter分級：0級為滑膜內未見明顯的血流信號;1級為可見1 ～ 2處點狀的血流信號;2級為可見3 ～ 4處點狀或短線狀的血流信號，并且分布不超過1/2滑膜面;3級為可見網狀或樹枝狀的血流信號，并且分布超過1/2滑膜面[8-9]。

3. 療效評價

主要療效指標為WOMAC評分，次要療效指標包括Lequesne指數、膝關節周徑（髕上緣周徑和髕下緣周徑）、超聲下髕上囊積液深度、滑膜厚度和血流信號、ESR、CRP、關節壓痛指數。根據治療后第28日WOMAC評分的改善程度評價療效，WOMAC評分的改善程度= （治療后WOMAC評分-治療前WOMAC評分）/治療前WOMAC評分，其中改善程度≥0.70為顯效，改善程度0.31 ～ 0.69為有效，改善程度≤0.30為無效。總有效率=（有效例數+顯效例數）/總例數×100%。

4. 安全性評價

記錄研究期間發生的所有不良事件。

四、統計學處理

應用SPSS 13.0分析數據。計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗，多次測量數據組間比較采用重復測量資料方差分析;分類資料以百分率表示，無序分類資料組間比較采用χ2檢驗，有序分類資料采用秩和檢驗。總體比較P < 0.05為差異有統計學意義，治療后第7日和第28日與治療前比較采用Bonferroni法校正，即P < 0.05/2=0.025為差異有統計學意義。

結果

一、試驗組與對照組KOA患者的一般資料比較

試驗組和對照組KOA患者的年齡、性別、病程、BMI和治療前的膝關節周徑、關節壓痛指數、WOMAC評分、Lequesne指數等比較差異均無統計學意義（P均> 0.05），見表1。

二、試驗組與對照組KOA患者的療效比較

1. 治療前后試驗組與對照組KOA患者的WOMAC評分比較

治療前、治療后第7日和第28日試驗組患者的WOMAC評分分別為（99.6±38.9）、（44.2±23.5）、（25.4±21.5）分，對照組患者分別為（97.1±48.7）、（61.7±45.2）、（47.0±39.2）分。治療后第7、28日2組KOA患者WOMAC評分比治療前均有改善（P均<0.025），組間比較差異無統計學意義（F交互效應=1.23、P交互效應> 0.05，F時間效應=199.66，P時間效應< 0.001，F處理主效應=2.07，P處理主效應> 0.05）。

試驗組受試者治療后第28日WOMAC評分的改善程度達顯效、有效、無效分別為19例（58%）、13例（39%）、1例（3%），總有效率為97%。對照組分別為12例（36%）、18例（55%）、3例（9%），總有效率為91%。2組的療效比較差異無統計學意義（Z=1.81，P > 0.05）。

2. 治療前后試驗組與對照組KOA患者的Lequesne指數比較

治療前、治療后第7日和第28日試驗組的Lequesne指數分別為（11.33±3.76）、（5.39±3.53）、（3.30±3.20），對照組分別為（10.24±4.73）、（7.39±4.40）、（5.27±3.98）。治療后第7、28日2組KOA患者的Lequesne指數均比治療前改善（P均< 0.025），組間比較差異無統計學意義（F交互效應=0.87、P交互效應> 0.05，F時間效應=106.30、P時間效應< 0.001，F處理主效應=1.36、P處理主效應> 0.05）。

3. 治療前后試驗組與對照組KOA患者的膝關節周徑比較

3.1 治療前后試驗組與對照組KOA患者的髕上緣周徑比較

治療前、治療后第7日和第28日試驗組的髕上緣周徑分別為（36.5±5.4）、（35.4±5.9）、（34.9

±6.4）cm，對照組分別為（37.3±4.9）、（36.3

±4.7）、（36.0±4.6）cm。治療后第7、28日2組KOA患者的髕上緣周徑均比治療前減少（P均< 0.025），組間比較差異無統計學意義（F交互效應=0.24、P交互效應> 0.05，F時間效應=65.28、P時間效應< 0.001，F處理主效應=0.46、P處理主效應> 0.05）。

3.2 治療前后試驗組與對照組KOA患者的髕下緣周徑比較

治療前、治療后第7日及治療后第28日試驗組的髕下緣周徑分別為（33.2±4.9）、（32.1±5.2）、（31.8±5.5）cm，對照組分別為（33.6±4.3）、（33.3±4.1）、（33.1±4.1）cm。治療后第7、28日2組髕下緣周徑均比治療前減少（P均< 0.025），組間比較差異無統計學意義（F交互效應=0.13、P交互效應> 0.05，F時間效應=10.82、P< 0.01，F處理主效應=0.69、P> 0.05）。

4. 治療前后試驗組與對照組KOA患者的超聲下髕上囊積液深度比較

對治療前超聲提示存在髕上囊積液的患者（治療組14例，對照組11例）進行治療前后積液量的比較，治療前和治療后第28日試驗組的髕上囊積液深度分別為（9.8±3.8）、（4.7±1.9）mm，對照組分別為（12.2±9.1）、（7.5±6.6）mm。治療后第28日2組KOA患者的髕上囊積液深度均較治療前減少（t試驗組=4.34、t對照組=5.06，P均<0.001），治療前后2組比較差異均無統計學意義（t治療前=0.82、t治療后=0.74，P均>0.05）。

5. 治療前后試驗組與對照組KOA患者的超聲下髕上囊滑膜厚度和血流信號比較

5.1 治療前后試驗組與對照組KOA患者的髕上囊滑膜厚度比較

對治療前超聲提示存在髕上囊滑膜增厚的KOA患者（治療組8例，對照組7例）進行治療前后滑膜厚度的比較，治療前和治療后第28日試驗組的髕上囊滑膜厚度分別為（5.78±1.96）、（5.65±1.82）mm，對照組相應分別為（5.36± 4.30）、（5.07±3.91）mm。治療前后，2組KOA患者的髕上囊滑膜厚度組內比較差異均無統計學意義（t試驗組=1.93、t對照組=1.81，P均>0.05）。

5.2 治療前后試驗組與對照組KOA患者的髕上囊滑膜血流信號比較

對治療前彩超提示存在髕上囊滑膜增厚伴血流信號增多的KOA患者（治療組4例，對照組6例）進行復查，治療后第28日試驗組髕上囊滑膜血流信號增多仍為4例，對照組仍為6例，治療前后2組KOA患者的髕上囊滑膜血流信號級別均無明顯改變。

6. 治療前后試驗組與對照組KOA患者的炎癥指標比較

6.1 治療前后試驗組與對照組KOA患者的ESR比較

對治療前ESR升高的患者（治療組15例，對照組21例）進行治療前后比較，試驗組治療前、治療后第7日和第28日ESR分別為（37.5±15.4）、（26.3±7.3）、（26.2±12.0）mm/h，對照組分別為（42.2±22.1）、（34.2±18.6）、（30.6±19.7）mm/h。治療后2組KOA患者的ESR均比治療前降低（P均<0.025），組間比較差異無統計學意義（F交互效應=1.26、P交互效應> 0.05，F時間效應=9.65、P時間效應< 0.01，F處理主效應=1.37、P處理主效應>0.05）。

6.2 治療前后試驗組與對照組KOA患者的CRP比較

對治療前CRP升高的患者（治療組12例，對照組7例）進行治療前后比較，治療前、治療后第7日和第28日試驗組的CRP分別為（33.4±35.5）、（16.1±12.0）、（7.5±2.3）mg/L，

對照組分別為（38.0±32.7）、（25.3±33.4）、（18.2 ±25.4）mg/L。治療后2組KOA患者的CRP均比治療前降低（P均<0.025），組間比較差異無統計學意義（F交互效應=0.84、P交互效應>0.05，F時間效應=9.38、P時間效應<0.01，F處理主效應=0.63、P處理主效應=0.44）。

7. 治療前后試驗組與對照組KOA患者的關節壓痛指數

治療后第7日，2組KOA患者的關節壓痛指數均比治療前改善（Z試驗組=38.00、Z對照組=27.63，P均<0.001），其中試驗組關節壓痛指數級別低者比例高于對照組（Z=2.37，P=0.02）。治療后第28日，2組KOA患者的關節壓痛指數比較差異無統計學意義（Z=1.66，P=0.10）。

三、安全性評價

研究期間，試驗組出現1例可能與DXP相關的不良事件，表現為用藥1周后ALT、AST輕度升高（ALT由26 U/L升高至62 U/L，AST由27 U/L升至52 U/L），2組均無發生嚴重不良事件。

討論

KOA是全世界老年人最常見的疾病和致殘原因之一，主要影響50歲以上的中老年人，且近年年輕化趨勢越來越明顯。目前，多項研究支持炎癥和氧化應激參與KOA的發病，促炎細胞因子的過量產生已被證明是KOA病理學的一部分。KOA的危險因素包括年齡、肥胖、基因易感性、代謝、外傷、機械壓力和長時間暴露于慢性炎癥，激素治療可有效抑制炎癥和延緩KOA進展[3]。

研究表明，DXP的抗炎作用相當于地塞米松的2～5倍[10]。DXP能有效降低患者血清的IL-1、基質金屬蛋白酶-3和金屬蛋白酶組織抑制因子-1的水平[11]。本研究單次關節腔注射復方倍他米松1 ml的總有效率為91%。既往研究顯示，關節腔注射復方倍他米松1 ml聯合關節腔注射玻璃酸鈉或口服雙醋瑞因的總有效率為78% ～ 92%，本研究復方倍他米松的療效與既往研究結果相符[8， 11-14]。目前國內外暫未見DXP關節腔注射治療KOA的療效研究報道。本研究顯示，KOA患者經膝關節腔注射DXP治療在主觀癥狀、膝關節體格檢查、超聲和炎癥指標各方面均有改善，且DXP的療效與復方倍他米松基本一致。經過膝關節腔藥物注射治療后，試驗組和對照組KOA患者的WOMAC評分、Lequesne指數和關節壓痛指數有明顯改善，髕上緣周徑較前減小，髕上囊積液較前吸收，炎癥指標ESR和CRP明顯下降，2組間比較差異無統計學意義。關節腔注射DXP后KOA患者癥狀得到明顯改善與其強大的抗炎活性有關。值得注意的是，本研究顯示2組髕上囊滑膜厚度及其血流信號在治療前后無明顯改變，任杰等[8]的研究同樣表明KOA患者關節腔注射激素后滑膜厚度無明顯變化，但其研究發現治療后髕上囊滑膜血流信號較治療前減少，這與本文結果不一致，不排除本研究中髕上囊滑膜增厚伴血流信號增多的病例數偏少或觀察時間較短導致。

本研究還顯示，膝關節腔注射DXP注射液治療KOA是安全的。研究期間，試驗組觀察到1例不良事件，表現為治療1周后ALT由26 U/L升高至62 U/L，但該患者在近期有熬夜、疲勞情況，考慮藥物與不良事件可能相關，既往DXP膝關節腔注射治療類風濕關節炎的研究曾報道治療期間出現1例與藥物可能相關的AST、ALT輕度升高。本研究的安全性評價結果與之相符[15]。

綜上所述，DXP注射液關節腔注射治療KOA可改善患者的疼痛癥狀、囊腔積液與炎癥狀態，不良反應少。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2018-10-22）

（本文編輯：林燕薇）