比阿培南治療慢性肝病合并急性細菌性感染820例有效性和安全性多中心回顧性研究

吳亮，唐世剛，闞曉，朱傳武，邱源旺，李粵平，徐天敏，黃建榮，田德英

(1.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院感染科，武漢 430030；2.湖南省人民醫院感染科，長沙 410645；3.濟南市傳染病醫院肝病科，濟南 251621；4.蘇州市第五人民醫院感染科，蘇州 215639； 5.無錫市第五人民醫院感染科，無錫 214443； 6.廣州市第八人民醫院肝病科，廣州 511480；7.常州市第三人民醫院感染科，常州 213263；8.浙江大學附屬第一醫院感染科，杭州 311713)

碳青霉烯類抗菌藥物是20世紀70年代發展起來的β內酰胺類全新結構的抗菌藥物，對革蘭陽性(G+)和革蘭陰性(G-)菌、需氧菌和厭氧菌等均具有超強的抗菌作用，并有良好的組織滲透性。碳青霉烯類抗菌藥物比阿培南(biapenem)由日本Lederle公司研制，對腎脫氫肽酶的穩定性強于亞胺培南和美羅培南，不需與腎脫氫肽酶-I 抑制藥合用，2002年在日本上市[1- 2]。其具有廣譜抗菌、強大的短時殺菌力、臨床療效好和對銅綠假單胞菌有優秀的抗菌力等特點。然而比阿培南藥物說明書比較簡單，雖然目前有許多該藥治療肺部感染、敗血癥、泌尿系感染的臨床研究[3-5]，但是對于其在病毒性肝炎患者的應用，尤其是對于合并自發性腹膜炎感染的臨床資料比較缺乏。2015年7月—2016年7月，筆者以國產注射用比阿培南為試驗藥物，進行多中心開放性回顧性研究，評價國產注射用比阿培南治療慢性肝病合并急性細菌性感染的有效性和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 全國共17個研究中心參與本研究：武漢市醫療救治中心、濟南市傳染病醫院、北京地壇醫院、湖南省人民醫院、南京市八一醫院、安陽市第五人民醫院、蘇州市第五醫院、云安區人民醫院、無錫市第五人民醫院、廣州市第八人民醫院、浙江大學醫學院附屬一醫院、常州市第三人民醫院、安慶市第一人民醫院、南京市第二醫院、銅陵市人民醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、徐州醫學院附屬醫院。參考《慢性乙型肝炎指南(2015年版)》診斷標準[6]選取2015年7月—2016年7月住院患者，有明確乙型肝炎病毒(HBV)感染病史6個月以上，包括但不限于病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、藥物以及其他原因所致中毒性肝病、自身免疫性肝病、先天性或遺傳性肝病、肝臟占位性疾病、肝臟手術后等；臨床有明確感染表現，如發熱，咳嗽、咯痰，呼吸困難；腹腔積液異常增加，腹部壓痛、反跳痛，血常規、中性粒細胞異常，腹腔積液常規提示中性粒細胞計數>250·L-1或者占比超過50%，腹腔積液培養陽性；尿頻、尿急，尿常規提示白細胞陽性，尿培養陽性；有皮膚或者導管感染的臨床病變等。排除闌尾炎、腸穿孔、腸道腫瘤等有原發性腸道感染患者。共納入患者820例，其中男593例(72.32%)，女227例(27.68%)。年齡18～87歲，平均(53.55±13.69)歲。患者治療前肝功能及感染分布基線特征見表1，2。其中339例入組前使用過其他抗菌藥物。表2中，721例填寫了感染部位，其中612例有1處感染，97例2處感染，11例3處感染，1例4處感染。

1.2治療方法 入選患者均給予比阿培南(正大天晴藥業集團股份公司，批準文號：國藥準字 H20080743，規格：每瓶含比阿培南 300 mg)0.3 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，滴注時間30～180 min，q8 h或q6 h，療程7～14 d。部分合并其他感染的病例給予其他抗菌藥物聯合治療。

表1 入選患者的肝功能評價結果

Tab.1Evaluationofliverfunctionoftheincludedpatients

肝功能評價例數構成比/%慢性肝炎中至重度12315.00肝硬化代償9912.07肝硬化失代償41550.61急性肝衰竭242.93亞急性肝衰竭283.41慢加急性肝衰竭10112.32慢性肝衰竭303.66合計820100.00

表2 入選患者感染部位分布情況統計結果

Tab.2Infectionsitesoftheincludedpatients

感染部位頻數發生率構成比%呼吸系統18625.8022.01腹膜炎36150.0742.72泌尿系統243.332.84血流感染385.274.50復雜性腹腔感染12317.0614.56導管相關感染81.110.95皮膚軟組織感染101.391.18其他9513.1811.24

分別觀察治療前和治療后白細胞(WBC)計數、血生化檢查結果丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(T-BiL)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)，以及細菌學檢查：治療前、治療結束后第1天，分別采取感染部位標本(如痰液、中段尿液)作細菌培養和種屬鑒定。K-B法進行比阿培南、頭孢克肟、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢派酮/舒巴坦、亞胺培南5種藥物敏感試驗，細菌培養陽性率要求>50%。所有致病菌株，集中于組長單位進行復核鑒定，統一進行半數抑制濃度(MIC)測定，并保留菌種以備上級部門核查。

1.3觀察指標 分別在比阿培南開始治療后3 d，7～10 d及治療結束后3 d，由有經驗的醫生密切觀察并詳細記錄患者癥狀、體征變化，并按觀察表要求準確記錄。

1.4療效判定標準 臨床療效：依據臨床癥狀、體征、實驗室檢查、細菌學檢查結果，綜合評價以確定臨床療效。根據2014年版《抗菌藥物臨床試驗指導原則》[7]，按痊愈、顯效、進步和無效4級評定。根據痊愈和顯效病例，計算有效率。細菌學療效按病原菌清除、假定清除(呼吸系統)、部分清除、未清除、替換和再感染6級評定。

1.5不良反應 試驗結束后，評價不良反應與試驗藥物的關系，按肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、無關5級評定，前3者計為藥物不良反應。若有發生致命、致殘、危及生命的嚴重不良事件，在積極搶救的同時，24 h內告知臨床研究負責單位倫理委員會、組長單位并上報國家食品藥品監督管理局藥品注冊司。

2 結果

2.1比阿培南治療及停藥分析 129例患者應用比阿培南期間合并使用其他抗菌藥物[氟康唑(24例，18.6%)，萬古霉素(22例，17.05%)，左氧氟沙星(17例，13.18%)，替硝唑(12例，9.30%)，莫西沙星(11例，8.53%)，替考拉寧(8例，6.20%)，伏立康唑(7例，5.43%)，去甲萬古霉素(7例，5.43%)，甲硝唑(6例，4.65%)，頭孢哌酮/舒巴坦鈉(4例，3.10%)，慶大霉素(3例，2.33%)，其他(21例，16.28%)]。539例患者治療結束后停藥，217例患者停用比阿培南后換用其他抗菌藥物(頭孢噻肟、頭孢曲松、哌拉西林、頭孢哌酮、左氧氟沙星、頭孢唑肟、頭孢他啶、莫西沙星等)。比阿培南停藥原因分別為降階梯治療(177例，81.57%)、細菌培養耐藥(7例，3.23%)、無效(24例，11.06%)以及其他原因(9例，4.15%)。

2.2臨床癥狀療效比較 485例患者開始治療時有發熱，比阿培南治療后體溫恢復正常時間(6.45±4.50) d。217例患者開始治療時有呼吸道感染，治療結束時104例恢復正常，平均恢復正常時間(8.37±4.21) d。479例患者開始治療時有腹膜炎，治療結束時364例恢復正常，恢復正常時間(8.92±4.29) d。44例患者開始治療時有泌尿系感染，治療結束時15例恢復正常，恢復正常時間(8.31±3.45) d。128例患者開始治療時有血流系統感染，治療結束時有65例恢復正常，恢復正常時間(7.21±4.38) d。

2.3實驗室指標療效比較 比較治療前、治療開始后及治療結束后對白細胞和肝腎功能相關指標，結果見表3。

2.4療效評價 比阿培南治療結束后，有621例患者評判為治療有效，占75.73%。治療痊愈率、顯效率、進步率、無效率及死亡率分別為22.45%，41.95%，23.22%，10.37%和2.01%。進一步按照患者基礎肝功能情況統計分析比阿培南抗感染治療療效，急性肝衰竭患者有效率(痊愈與顯效所占比例)最高(73.33%)，慢性肝衰竭有效率最低(58.33%)，各組間痊愈率、顯效率、進步率和無效率差異無統計學意義(表4)。

表3 納入研究病例臨床指標治療前后變化情況

表4 比阿培南治療不同基礎肝臟功能患者臨床療效比較 例

Tab.4Comparisonofclinicalefficacyofbiapeneminpatientswithdifferentliverfunctions

2.5細菌學評價 98例完成細菌學評價病例為細菌培養陽性，比阿培南治療結束時，42例患者(42.86%)獲得細菌清除，47例患者(47.96%)獲得假定清除，未清除患者7例(7.14%)，假定未清除病例2例(2.04%)。

2.6安全性評價 發生不良反應9例(1.1%)，不良反應類型見表5。

表5 不良反應類型及發生率

Tab.5Typesandincidenceofadversereactions

不良反應類型頻數發生率/%轉歸與比阿培南關系腹瀉10.12消失肯定有關白細胞下降10.12改善可能有關大便干燥10.12消失可能有關二重感染10.12改善可能有關皮疹20.24消失/改善可能有關/肯定有關胃腸不適10.12改善可能有關血紅蛋白下降10.12改善可能有關血小板下降10.12停藥可能有關

3 討論

碳青霉烯類抗菌藥物是臨床廣泛使用的廣譜抗菌藥物，對各種細菌感染療效優異，且不良反應少。比阿培南為碳青霉烯類新成員，具有廣譜抗菌、強大短時殺菌力、臨床療效好及對銅綠假單胞菌較強的抗菌力等特點。

本研究結果提示比阿培南對于慢性肝病合并急性細菌性感染的療效可靠，其中急性肝衰竭合并細菌感染的有效率最高，但病例數較少，不能完全排除統計偏差。

通過比阿培南治療療程分析發現，>60%患者治療3 d后癥狀及實驗室指標有明顯改善，而治療3 d無效者，其在治療終點的治療失敗率可達到50%，提示比阿培南治療3 d可能是判斷最終治療療效的有效指標。因為可以提前判斷治療效果，3 d的療效與最終療效有相關性。

有研究表明，>80歲老年患者中比阿培南肝毒性明顯高于哌拉西林他唑巴坦[8]；另一項研究表明，比阿培南治療中重度肺部感染，肝功能損傷可偶發[9]。本研究入選患者平均53.55歲，年齡>80歲者21例，未觀察到明顯肝毒性不良反應。值得注意的是，有11例患者死亡，死亡率最高的兩種死因分別為肝衰竭(36.36%)和呼吸衰竭(18.18%)，針對這部分病例尚需進一步分析肝功能變化與感染控制情況的關系。

另外，有相關研究表明，針對產超廣譜β內酰胺酶的腸桿菌所致的血流感染，早期應用比阿培南等碳青霉烯類藥物可以有效改善患者近期生存率[10-11]。筆者的研究發現，早期應用比阿培南治療肝臟疾病合并感染也具有較好療效。在另一項比阿培南治療血液系統疾病合并感染的研究中，對于中性粒細胞缺乏合并發熱感染的患者進行抗感染治療的有效性也具有良好效果[11]。

本研究結果顯示，比阿培南治療慢性肝病合并急性細菌性感染安全、有效。