比阿培南治療慢性肝病合并急性細(xì)菌性感染820例有效性和安全性多中心回顧性研究

吳亮，唐世剛，闞曉，朱傳武，邱源旺，李粵平，徐天敏，黃建榮，田德英

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院感染科，武漢 430030；2.湖南省人民醫(yī)院感染科，長沙 410645；3.濟(jì)南市傳染病醫(yī)院肝病科，濟(jì)南 251621；4.蘇州市第五人民醫(yī)院感染科，蘇州 215639； 5.無錫市第五人民醫(yī)院感染科，無錫 214443； 6.廣州市第八人民醫(yī)院肝病科，廣州 511480；7.常州市第三人民醫(yī)院感染科，常州 213263；8.浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，杭州 311713)

碳青霉烯類抗菌藥物是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的β內(nèi)酰胺類全新結(jié)構(gòu)的抗菌藥物，對革蘭陽性(G+)和革蘭陰性(G-)菌、需氧菌和厭氧菌等均具有超強(qiáng)的抗菌作用，并有良好的組織滲透性。碳青霉烯類抗菌藥物比阿培南(biapenem)由日本Lederle公司研制，對腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性強(qiáng)于亞胺培南和美羅培南，不需與腎脫氫肽酶-I 抑制藥合用，2002年在日本上市[1- 2]。其具有廣譜抗菌、強(qiáng)大的短時殺菌力、臨床療效好和對銅綠假單胞菌有優(yōu)秀的抗菌力等特點(diǎn)。然而比阿培南藥物說明書比較簡單，雖然目前有許多該藥治療肺部感染、敗血癥、泌尿系感染的臨床研究[3-5]，但是對于其在病毒性肝炎患者的應(yīng)用，尤其是對于合并自發(fā)性腹膜炎感染的臨床資料比較缺乏。2015年7月—2016年7月，筆者以國產(chǎn)注射用比阿培南為試驗(yàn)藥物，進(jìn)行多中心開放性回顧性研究，評價國產(chǎn)注射用比阿培南治療慢性肝病合并急性細(xì)菌性感染的有效性和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 全國共17個研究中心參與本研究：武漢市醫(yī)療救治中心、濟(jì)南市傳染病醫(yī)院、北京地壇醫(yī)院、湖南省人民醫(yī)院、南京市八一醫(yī)院、安陽市第五人民醫(yī)院、蘇州市第五醫(yī)院、云安區(qū)人民醫(yī)院、無錫市第五人民醫(yī)院、廣州市第八人民醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬一醫(yī)院、常州市第三人民醫(yī)院、安慶市第一人民醫(yī)院、南京市第二醫(yī)院、銅陵市人民醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院。參考《慢性乙型肝炎指南(2015年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]選取2015年7月—2016年7月住院患者，有明確乙型肝炎病毒(HBV)感染病史6個月以上，包括但不限于病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、藥物以及其他原因所致中毒性肝病、自身免疫性肝病、先天性或遺傳性肝病、肝臟占位性疾病、肝臟手術(shù)后等；臨床有明確感染表現(xiàn)，如發(fā)熱，咳嗽、咯痰，呼吸困難；腹腔積液異常增加，腹部壓痛、反跳痛，血常規(guī)、中性粒細(xì)胞異常，腹腔積液常規(guī)提示中性粒細(xì)胞計數(shù)>250·L-1或者占比超過50%，腹腔積液培養(yǎng)陽性；尿頻、尿急，尿常規(guī)提示白細(xì)胞陽性，尿培養(yǎng)陽性；有皮膚或者導(dǎo)管感染的臨床病變等。排除闌尾炎、腸穿孔、腸道腫瘤等有原發(fā)性腸道感染患者。共納入患者820例，其中男593例(72.32%)，女227例(27.68%)。年齡18～87歲，平均(53.55±13.69)歲。患者治療前肝功能及感染分布基線特征見表1，2。其中339例入組前使用過其他抗菌藥物。表2中，721例填寫了感染部位，其中612例有1處感染，97例2處感染，11例3處感染，1例4處感染。

1.2治療方法 入選患者均給予比阿培南(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 H20080743，規(guī)格：每瓶含比阿培南 300 mg)0.3 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，滴注時間30～180 min，q8 h或q6 h，療程7～14 d。部分合并其他感染的病例給予其他抗菌藥物聯(lián)合治療。

表1 入選患者的肝功能評價結(jié)果

Tab.1Evaluationofliverfunctionoftheincludedpatients

肝功能評價例數(shù)構(gòu)成比/%慢性肝炎中至重度12315.00肝硬化代償9912.07肝硬化失代償41550.61急性肝衰竭242.93亞急性肝衰竭283.41慢加急性肝衰竭10112.32慢性肝衰竭303.66合計820100.00

表2 入選患者感染部位分布情況統(tǒng)計結(jié)果

Tab.2Infectionsitesoftheincludedpatients

感染部位頻數(shù)發(fā)生率構(gòu)成比%呼吸系統(tǒng)18625.8022.01腹膜炎36150.0742.72泌尿系統(tǒng)243.332.84血流感染385.274.50復(fù)雜性腹腔感染12317.0614.56導(dǎo)管相關(guān)感染81.110.95皮膚軟組織感染101.391.18其他9513.1811.24

分別觀察治療前和治療后白細(xì)胞(WBC)計數(shù)、血生化檢查結(jié)果丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(T-BiL)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)，以及細(xì)菌學(xué)檢查：治療前、治療結(jié)束后第1天，分別采取感染部位標(biāo)本(如痰液、中段尿液)作細(xì)菌培養(yǎng)和種屬鑒定。K-B法進(jìn)行比阿培南、頭孢克肟、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢派酮/舒巴坦、亞胺培南5種藥物敏感試驗(yàn)，細(xì)菌培養(yǎng)陽性率要求>50%。所有致病菌株，集中于組長單位進(jìn)行復(fù)核鑒定，統(tǒng)一進(jìn)行半數(shù)抑制濃度(MIC)測定，并保留菌種以備上級部門核查。

1.3觀察指標(biāo) 分別在比阿培南開始治療后3 d，7～10 d及治療結(jié)束后3 d，由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生密切觀察并詳細(xì)記錄患者癥狀、體征變化，并按觀察表要求準(zhǔn)確記錄。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效：依據(jù)臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果，綜合評價以確定臨床療效。根據(jù)2014年版《抗菌藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》[7]，按痊愈、顯效、進(jìn)步和無效4級評定。根據(jù)痊愈和顯效病例，計算有效率。細(xì)菌學(xué)療效按病原菌清除、假定清除(呼吸系統(tǒng))、部分清除、未清除、替換和再感染6級評定。

1.5不良反應(yīng) 試驗(yàn)結(jié)束后，評價不良反應(yīng)與試驗(yàn)藥物的關(guān)系，按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)5級評定，前3者計為藥物不良反應(yīng)。若有發(fā)生致命、致殘、危及生命的嚴(yán)重不良事件，在積極搶救的同時，24 h內(nèi)告知臨床研究負(fù)責(zé)單位倫理委員會、組長單位并上報國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司。

2 結(jié)果

2.1比阿培南治療及停藥分析 129例患者應(yīng)用比阿培南期間合并使用其他抗菌藥物[氟康唑(24例，18.6%)，萬古霉素(22例，17.05%)，左氧氟沙星(17例，13.18%)，替硝唑(12例，9.30%)，莫西沙星(11例，8.53%)，替考拉寧(8例，6.20%)，伏立康唑(7例，5.43%)，去甲萬古霉素(7例，5.43%)，甲硝唑(6例，4.65%)，頭孢哌酮/舒巴坦鈉(4例，3.10%)，慶大霉素(3例，2.33%)，其他(21例，16.28%)]。539例患者治療結(jié)束后停藥，217例患者停用比阿培南后換用其他抗菌藥物(頭孢噻肟、頭孢曲松、哌拉西林、頭孢哌酮、左氧氟沙星、頭孢唑肟、頭孢他啶、莫西沙星等)。比阿培南停藥原因分別為降階梯治療(177例，81.57%)、細(xì)菌培養(yǎng)耐藥(7例，3.23%)、無效(24例，11.06%)以及其他原因(9例，4.15%)。

2.2臨床癥狀療效比較 485例患者開始治療時有發(fā)熱，比阿培南治療后體溫恢復(fù)正常時間(6.45±4.50) d。217例患者開始治療時有呼吸道感染，治療結(jié)束時104例恢復(fù)正常，平均恢復(fù)正常時間(8.37±4.21) d。479例患者開始治療時有腹膜炎，治療結(jié)束時364例恢復(fù)正常，恢復(fù)正常時間(8.92±4.29) d。44例患者開始治療時有泌尿系感染，治療結(jié)束時15例恢復(fù)正常，恢復(fù)正常時間(8.31±3.45) d。128例患者開始治療時有血流系統(tǒng)感染，治療結(jié)束時有65例恢復(fù)正常，恢復(fù)正常時間(7.21±4.38) d。

2.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)療效比較 比較治療前、治療開始后及治療結(jié)束后對白細(xì)胞和肝腎功能相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果見表3。

2.4療效評價 比阿培南治療結(jié)束后，有621例患者評判為治療有效，占75.73%。治療痊愈率、顯效率、進(jìn)步率、無效率及死亡率分別為22.45%，41.95%，23.22%，10.37%和2.01%。進(jìn)一步按照患者基礎(chǔ)肝功能情況統(tǒng)計分析比阿培南抗感染治療療效，急性肝衰竭患者有效率(痊愈與顯效所占比例)最高(73.33%)，慢性肝衰竭有效率最低(58.33%)，各組間痊愈率、顯效率、進(jìn)步率和無效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。

表3 納入研究病例臨床指標(biāo)治療前后變化情況

表4 比阿培南治療不同基礎(chǔ)肝臟功能患者臨床療效比較 例

Tab.4Comparisonofclinicalefficacyofbiapeneminpatientswithdifferentliverfunctions

2.5細(xì)菌學(xué)評價 98例完成細(xì)菌學(xué)評價病例為細(xì)菌培養(yǎng)陽性，比阿培南治療結(jié)束時，42例患者(42.86%)獲得細(xì)菌清除，47例患者(47.96%)獲得假定清除，未清除患者7例(7.14%)，假定未清除病例2例(2.04%)。

2.6安全性評價 發(fā)生不良反應(yīng)9例(1.1%)，不良反應(yīng)類型見表5。

表5 不良反應(yīng)類型及發(fā)生率

Tab.5Typesandincidenceofadversereactions

不良反應(yīng)類型頻數(shù)發(fā)生率/%轉(zhuǎn)歸與比阿培南關(guān)系腹瀉10.12消失肯定有關(guān)白細(xì)胞下降10.12改善可能有關(guān)大便干燥10.12消失可能有關(guān)二重感染10.12改善可能有關(guān)皮疹20.24消失/改善可能有關(guān)/肯定有關(guān)胃腸不適10.12改善可能有關(guān)血紅蛋白下降10.12改善可能有關(guān)血小板下降10.12停藥可能有關(guān)

3 討論

碳青霉烯類抗菌藥物是臨床廣泛使用的廣譜抗菌藥物，對各種細(xì)菌感染療效優(yōu)異，且不良反應(yīng)少。比阿培南為碳青霉烯類新成員，具有廣譜抗菌、強(qiáng)大短時殺菌力、臨床療效好及對銅綠假單胞菌較強(qiáng)的抗菌力等特點(diǎn)。

本研究結(jié)果提示比阿培南對于慢性肝病合并急性細(xì)菌性感染的療效可靠，其中急性肝衰竭合并細(xì)菌感染的有效率最高，但病例數(shù)較少，不能完全排除統(tǒng)計偏差。

通過比阿培南治療療程分析發(fā)現(xiàn)，>60%患者治療3 d后癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有明顯改善，而治療3 d無效者，其在治療終點(diǎn)的治療失敗率可達(dá)到50%，提示比阿培南治療3 d可能是判斷最終治療療效的有效指標(biāo)。因?yàn)榭梢蕴崆芭袛嘀委熜Ч? d的療效與最終療效有相關(guān)性。

有研究表明，>80歲老年患者中比阿培南肝毒性明顯高于哌拉西林他唑巴坦[8]；另一項(xiàng)研究表明，比阿培南治療中重度肺部感染，肝功能損傷可偶發(fā)[9]。本研究入選患者平均53.55歲，年齡>80歲者21例，未觀察到明顯肝毒性不良反應(yīng)。值得注意的是，有11例患者死亡，死亡率最高的兩種死因分別為肝衰竭(36.36%)和呼吸衰竭(18.18%)，針對這部分病例尚需進(jìn)一步分析肝功能變化與感染控制情況的關(guān)系。

另外，有相關(guān)研究表明，針對產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的腸桿菌所致的血流感染，早期應(yīng)用比阿培南等碳青霉烯類藥物可以有效改善患者近期生存率[10-11]。筆者的研究發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用比阿培南治療肝臟疾病合并感染也具有較好療效。在另一項(xiàng)比阿培南治療血液系統(tǒng)疾病合并感染的研究中，對于中性粒細(xì)胞缺乏合并發(fā)熱感染的患者進(jìn)行抗感染治療的有效性也具有良好效果[11]。

本研究結(jié)果顯示，比阿培南治療慢性肝病合并急性細(xì)菌性感染安全、有效。