神經內科氯吡格雷與質子泵抑制藥聯合應用情況調查

孔薇，秦侃

(安徽醫科大學第三附屬醫院藥學部，合肥 230061)

抗血小板治療已被公認為腦梗死急性期及二級預防的基石[1]。氯吡格雷作為目前臨床使用最廣泛的抗血小板類藥物之一，長期服用會增加消化道出血風險。因此，與質子泵抑制藥(proton pump inhibitors，PPIs)聯合為臨床常規用法[2]。但PPIs和氯吡格雷可能在細胞色素P450酶水平發生競爭性相互作用，從而影響氯吡格雷療效。筆者統計我院神經內科半年內腦梗死患者在氯吡格雷抗血小板治療中聯合應用PPIs資料，分析和評價藥物合理使用情況，旨在為臨床合理使用該類藥物提供參考和指導。

1 資料與方法

1.1資料 檢索我院合理用藥管理系統，回顧性調查2018年1—6月神經內科確診為急性腦梗死并使用氯吡格雷和PPIs的患者病歷。排除標準：入院或住院過程中診斷為胃腸道出血、消化道潰瘍、急性胃黏膜病變或新發胃食管反流病、食管炎患者。

1.2研究內容 對納入研究的病歷，統計患者年齡、性別、診斷等一般情況，以及氯吡格雷與PPIs聯用情況，分析藥物使用合理性。

1.3相關評價標準 神經內科使用PPI的主要目的是預防消化道出血，依據藥品說明書、相關指南及文獻-制定PPI預防性使用指征及合理性評價標準如下。

1.3.1PPI預防使用指征評價 具備以下1項及以上高危因素者視為有使用PPI的指征[3-5]：①年齡>65歲；②消化道潰瘍及潰瘍并發癥史；③既往消化道出血史；④合并幽門螺桿菌(Hp)感染；⑤合并消化不良或胃食管反流病；⑥有吸煙、飲酒史；⑦聯合用藥如雙重抗血小板用藥、非甾體抗炎藥、糖皮質激素、抗凝藥等。

1.3.2PPI使用合理性評價 劑型方面，在PPI有預防性使用指征的前提下首選口服PPIs，對于不能口服的患者，方可靜脈給藥。藥物遴選方面，由于PPIs與氯吡格雷在藥動學上存在相互作用，故應避免使用對CYP2C19抑制作用強的PPI，如艾司奧美拉唑和奧美拉唑。劑量方面，雷貝拉唑(腸溶膠囊、腸溶片)20 mg，qd；艾司奧美拉唑腸溶膠囊20 mg，qd。靜脈滴注時，應溶于0.9% 氯化鈉注射液100 mL，給藥時間≥30 min。注射用泮托拉唑一次40～80 mg，每日1或2次；注射用艾司奧美拉唑20～40 mg，qd；注射用奧美拉唑一次40 mg，每日1或2次；注射用蘭索拉唑一次30 mg，bid，療程不超過7 d。藥物遴選適宜，單次劑量、給藥頻次、溶媒、給藥途徑、用藥療程及聯合用藥均合理視為用藥合理。藥物遴選不適宜、給藥途徑不適宜、單次劑量不適宜、無理由更換同一類PPI視為使用不合理[6-7]。

1.4研究方法及統計學方法 采用回顧性分析方法，利用Microsoft Excel 2003軟件建立數據庫進行匯總分析。

2 結果

2.1一般資料 共納入患者184例，其中男112例(60.9%)，女72例(39.1%)，年齡42～92歲，其中>65歲119例(64.67%)，年齡分布見表1。

表1 入選患者年齡分布情況

2.2氯吡格雷使用情況 184例病例中，氯吡格雷與阿司匹林雙聯抗血小板163例(88.6%)，氯吡格雷單藥抗血小板21例(11.4%)。用量：氯吡格雷75 mg·d-1154例，50 mg·d-125例，150 mg·d-12例，劑量調整(50 mg/75 mg)3例，見表2。

表2 氯吡格雷用法用量

2.3PPIs使用情況 與抗血小板藥物聯合使用的PPI主要有5個品種，8個品規，包括注射用奧美拉唑(每支20 mg)、注射用蘭索拉唑(每支30 mg)、注射用泮托拉唑(每支40 mg)、注射用泮托拉唑(每支60 mg)、雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(每粒20 mg)、雷貝拉唑腸溶片(每粒10 mg)、艾司奧美拉唑腸溶膠囊(每粒20 mg)、注射用艾司奧美拉唑(每瓶40 mg)。各品種使用例數分別為：雷貝拉唑64例，艾司奧美拉唑72例，蘭索拉唑9例，泮托拉唑4例，奧美拉唑7例，兩種PPIs交替使用28例。其中使用注射劑型27例(14.7%)，口服劑型137例(74.5%)，靜脈與口服交替使用20例(10.9%)。

184例患者中，2例無指征使用PPIs，52例具有1個高危因素，118例具有2個高危因素，11例具有3個高危因素，1例同時具有4個高危因素。療程<7 d病例70例(38.0%)，7～14 d病例95例(51.6%)，超過14 d病例19例(10.3%)，最長療程36 d。

PPIs不合理使用率95.1%。不合理使用主要表現為PPI種類遴選不適宜(72例)以及使用劑量不適宜(55例)。見表3。

3 討論

3.1氯吡格雷使用合理性分析 根據《2013抗血小板治療中國專家共識》[8]，非心源性卒中患者抗血小板治療首選阿司匹林或氯吡格雷。對于高危患者或者合并糖尿病的患者，氯吡格雷優于阿司匹林且較阿司匹林顯著降低缺血事件發生率。氯吡格雷與阿司匹林聯合適用于高復發風險的非心源性輕型卒中和短暫性腦缺血發作患者，且應用時間為21 d。目前無證據表明雙聯抗血小板聚集治療適用于NIHSS>3分的缺血性卒中患者和低危卒中風險的TIA 患者，雙重抗血小板聚集治療可能增加非輕型卒中的出血風險[9]。因此，腦梗死患者是否采用雙聯抗血小板治療，一方面考慮是否在上述治療指征范圍內，另一方面還應充分權衡患者的獲益與風險。研究表明，雙聯抗血小板聚集治療藥物初始劑量應該給予氯吡格雷300 mg負荷劑量[10]。如果氯吡格雷起始劑量僅為75 mg，其抗血小板聚集的作用需要5～7 d才能逐漸達到穩態，而負荷劑量(首劑300 mg，之后75 mg·d-1)在3 h內即可達到對血小板的最大抑制作用。另一項研究表明，與常規劑量氯吡格雷相比，負荷劑量氯吡格雷在減少急性非心源性缺血性卒中患者的卒中復發率或急性腦梗死后進展性卒中方面并未顯示出優勢[11]。本次調查的184例病例中男性居多，年齡主要集中在>65歲，大多數并發高血壓、糖尿病、高脂血癥以及動脈粥樣硬化。90%使用雙抗，且氯吡格雷大多數劑量為75 mg，僅有兩例患者用到150 mg。因此建議在選用氯吡格雷前最好做基因檢測，根據基因多態性選擇和調整藥物劑量，以減少氯吡格雷抵抗而發生腦血管不良事件的發生，提高氯吡格雷合理使用率。

表3 PPIs不合理應用情況

3.2PPIs使用合理性分析 依據ACPC/ACG/AHA 2010質子泵抑制藥和噻吩并吡啶類藥物聯合使用的專家共識[12]，使用抗血小板藥物治療的患者同時加用PPIs，以減少消化道出血風險，可達到風險與獲益的平衡。抗血小板治療導致消化道出血的主要高危因素有[6]：>65歲的老年人；有消化道出血、潰瘍病史；有消化不良或有胃食管反流癥狀；雙聯抗血小板治療的患者；合用華法林等抗凝藥物的患者；合用非甾體抗炎藥或糖皮質激素的患者；此外，還包括Hp感染、吸煙、飲酒等。《質子泵抑制劑臨床應用的藥學監護》[13]指出，對于進行雙重抗血小板治療的患者可給予PPIs，而對于單用一種抗血小板藥物的患者，應先評估患者是否屬于胃腸損傷高危患者(胃腸損傷高危患者為年齡>65歲，患有消化性潰瘍或有潰瘍并發癥史或有幽門螺桿菌感染，吸煙與飲酒等)。本次調查的病例均為急性缺血性腦卒中患者，大多數有一項或多項消化道出血的危險因素，如高齡、腦血管意外、使用雙抗、吸煙飲酒等，因此有使用質子泵抑制藥預防消化道出血的指征。在用法用量方面，《老年人質子泵抑制劑合理應用專家共識》指出[14]，不同的適應證，對胃內pH值有不同的要求，應選擇對應劑量的PPIs。常用雷貝拉唑的標準劑量為10 mg·d-1，老年患者盡量避免大劑量(加倍標準劑量或以上)。因此，本次調查中雷貝拉唑腸溶膠囊的使用劑量普遍為20 mg·d-1，劑量偏大。給藥途徑方面不合理主要表現在可用口服劑型卻沒有用口服劑型的情況。據多篇文獻報道，質子泵抑制藥的口服劑型和注射劑型在半衰期[3]和對pH控制的作用[15]是相似的，不同之處表現在起效時間上[16]。而與注射劑型相比，口服劑型的價格更低。因此從藥物經濟學角度來說，在患者可以口服的前提下，使用口服劑型可明顯降低整體醫療費用。

3.3氯吡格雷與PPIs聯用合理性分析 氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，是一種無活性的藥物前體[17]。在活化過程中，口服后經過腸道吸收，約有85%經酯酶CES1水解成無活性的產物，經腸道排出，僅15%經過肝CYP酶的兩步代謝反應轉化成活性產物[18]。第一步經CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6催化代謝為2-氧-氯吡格雷；第二步經CYP2C19、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4、CYP3A5和PON1等催化生成活性硫醇代謝物。這兩步代謝反應均涉及到CYP2C19。因此理論上講，凡是經過CYP2C19和CYP3A4 代謝的藥物或物質都會對氯吡格雷的代謝產生影響，進而影響氯吡格雷對血小板的作用，導致心腦血管不良事件的風險增加。

PPI主要通過CYP系統在肝臟代謝，參與它們代謝的同功酶主要是CYP2C19和CYP3A4，故經過CYP2C19 和CYP3A4 代謝的藥物將可能與PPIs發生藥物相互作用。盡管奧美拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑代謝的主要途徑都是通過CYP2C19，次要途徑為CYP3A4，但由于各個品種與同功酶親和力以及對同功酶抑制力不同，故參與它們代謝的CYP2C19和CYP3A4的比例及其他代謝途徑也不盡相同[19]。臨床上常用PPI 對CYP2C19 活性競爭性抑制的強度大小為：艾司奧美拉唑>奧美拉唑>蘭索拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑[20]。

美國食品藥品管理局(FDA)曾在2009年多次就氯吡格雷與PPIs的聯合應用提出了“黑框警告”，建議在應用氯吡格雷時避免聯用奧美拉唑和艾司奧美拉唑[21]。2018年2月發表在《Stroke》雜志上的一篇薈萃分析[22]對 PPIs 與噻吩并吡啶類藥物(氯吡格雷、普拉格雷以及噻氯匹定)合用是否會導致不良腦血管事件進行了深入研究，結果表明合用PPIs與噻吩并吡啶藥物會增加缺血性卒中及復合卒中/心肌梗死/心血管死亡事件風險。美國心臟協會在2013年發布的《PPI在心血管疾病中應用專家共識》中指出[23]：尚無確鑿證據提示應避免PPIs與氯吡格雷聯用，但考慮PPIs可降低出血風險，故對有適應證者應謹慎評估PPIs的使用。相比對CYP2C19抑制力較強的PPI(如艾司奧美拉唑、奧美拉唑)，對CYP2C19抑制力較弱的PPI(如泮托拉唑、雷貝拉唑)可能是更好的治療選擇。

因此，腦梗死患者聯合使用氯吡格雷與PPIs時，需要權衡這兩類藥物聯合的獲益與風險。一方面，在有明確指征合用這兩種藥時，應充分考慮不同PPI對氯吡格雷抗血小板作用的影響，建議避免使用對CYP2C19抑制作用強的PPI，如艾司奧美拉唑和蘭索拉唑、奧美拉唑，而選擇泮托拉唑、雷貝拉唑等依賴性較低的藥物，同時最好能減到最低有效劑量或錯開時間服用。另一方面，應加強藥學監護，服藥期間密切監測血常規及血小板抑制率等相關指標，最大程度降低心腦血管及消化系統不良事件的發生。