多指標綜合評分正交實驗優化小兒香菊泡騰片處方工藝*

王文寶，郭留成，王樂，楊俊濤，段少峰

(1.漯河醫學高等專科學校，漯河 462000；2.河南大學藥學院，開封 475000)

小兒香菊泡騰片是在臨床廣泛應用的小兒感冒顆粒基礎上，經改變劑型制得的中藥新制劑，目的是減少制劑服用量，改善服用時口感，滿足臨床治療需要。該制劑具有疏風解表、清熱解毒作用，適用于小兒風熱感冒(主要表現為發熱重、頭脹痛、咳嗽痰黏、咽喉腫痛)。泡騰片系指含有碳酸氫鈉和有機酸，遇水可產生氣體而呈泡騰狀的片劑[1]，該劑型具有藥物起效迅速、生物利用度高、攜帶方便等特點，適用于兒童、老年人和不能吞咽固體制劑的患者[2]。筆者采用多指標綜合評分正交實驗對小兒香菊泡騰片的處方工藝進行研究，現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1儀器 RE-3000A旋轉蒸發儀(上海亞榮生化儀器廠)，DZF-6020真空干燥箱(上海賽歐實驗設備有限公司)，ZP-19旋轉式壓片機(上海天祥制藥機械有限公司)，PHSJ-4F pH計(上海精密科學儀器有限公司)，78X-2型片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器廠)，FA2104B電子天平(北京賽多利斯儀器系統有限公司，感量：0.1 mg)。

1.2藥品與試劑 廣藿香、菊花、連翹、大青葉、板藍根、地黃、地骨皮、白薇、薄荷、石膏均來源于河南張仲景大藥房有限公司，經鑒定均符合2015年版《中華人民共和國藥典》要求(經河南大學藥學院李欽教授鑒定，均為正品藥材)；檸檬酸(安徽豐原生物化學股份有限公司，批號：20170615，含量≥99.5%)，酒石酸(安徽豐原生物化學股份有限公司，批號：160316，藥用級)，碳酸氫鈉(河北華晨藥業有限公司，批號：160411，藥用級)，蔗糖(上海華茂藥業有限公司，批號：20160115，藥用級)，乳糖(上海華茂藥業有限公司，批號：20151220，藥用級)，聚乙二醇6000(安徽山河藥用輔料有限公司，批號：20151125，含量≥99.5%)，十二烷基硫酸鈉(山東浩天藥業有限公司，批號：20151205，含量≥99.5%)。

2 方法與結果

2.1浸膏粉的制備 取大青葉、石膏各125 g，廣藿香、菊花、連翹、板藍根、地黃、地骨皮、白薇各75 g，薄荷50 g。板藍根、地黃、白薇、地骨皮、石膏加水煎煮2次，第一次3 h，第二次1 h，合并濾液，濾過；菊花、大青葉熱浸2次，第一次2 h，第二次1 h，合并浸出液，濾過；廣藿香、薄荷、連翹提取揮發油，其水溶液濾過，濾液與以上兩種溶液合并，濃縮至相對密度1.30～1.35(50 ℃)清膏，干燥，粉碎成細粉，備用[3]。

2.2質量評價

2.2.1崩解時間 取本品1片，置盛有水200 mL的250 mL燒杯，水溫(20±1) ℃ 。加入泡騰片，待氣體停止逸出，片劑應崩解并溶解，無聚集顆粒殘留。從加入泡騰片到溶液不再有氣體逸出的時間即為泡騰片崩解時間。記錄崩解時間。重復測6片，得出平均值，計算RSD。

2.2.2發泡量 取具塞刻度25 mL試管10支(內徑約1.5 cm)，分別精密加水2 mL，置(37±1) ℃水浴中5 min后，各管中分別加入本品1片，密封20 min，觀察最大發泡體積。

2.2.3吸濕性 將底部盛有飽和氯化鉀溶液干燥器放置1 d，使其內部相對濕度(RH)恒定84%，在已干燥恒重瓶底部放入顆粒約0.5 g，平鋪于瓶底，稱重并干燥至恒重，精密稱重后置于RH84%干燥器，打開稱量瓶蓋，定時稱重并計算吸濕百分率。

2.2.4pH值 將1片泡騰片20 ℃下溶解于100 mL水中，待溶解完全后，用酸度計測定溶液的pH值。

2.3單因素考察[4-5]

2.3.1填充劑篩選 選用水溶性蔗糖、乳糖作為泡騰片預選填充劑，考察顆粒的流動性、成型性和吸濕率。結果乳糖：蔗糖(1：1)時顆粒流動性、成型性均較好，進一步考察不同混合比例，結果在一定范圍內，顆粒吸濕性隨乳糖、蔗糖混合比例的增大而增強，顆粒的休止角、成型性變化不顯著。因此確定蔗糖/乳糖為0.2～0.4。結果見表1，2。

表1 顆粒流動性、成型性篩選

表2 乳糖與蔗糖比例篩選

2.3.2泡騰崩解劑的篩選 擬選用碳酸氫鈉作為堿源，檸檬酸、無水檸檬酸和酒石酸作為酸源，考察發泡量和崩解時間，結果無水檸檬酸發泡量較大且崩解時間較短。因無水檸檬酸易吸收水分，造成顆粒對濕度不穩定，壓片時易出現粘沖現象。酒石酸吸濕性雖弱，但價格較貴，崩解時間最長。綜合考慮選擇無水檸檬酸、酒石酸的混合物作為本品的酸源。將無水檸檬酸、酒石酸以不同比例混合、制粒，考察顆粒的溶液pH值、崩解時間、發泡量和吸濕率。結果無水檸檬酸/酒石酸為0.5以上時，崩解時間較短，吸濕率開始明顯增加。因此確定無水檸檬酸/酒石酸為0.3～0.5。結果見表3，4。

表3 崩解劑篩選

表4 無水檸檬酸、酒石酸比例考察

2.3.3潤滑劑的篩選 以休止角、粘沖程度、溶液外觀為指標，考察潤滑劑聚乙二醇6000(PEG6000)、十二烷基硫酸鈉對泡騰片性能影響。結果PEG6000作為潤滑劑不粘沖，外觀光潔。所以選用PEG6000作為潤滑劑。結果見表5。

表5 潤滑劑篩選

2.3.4粘合劑的篩選 中藥泡騰片容易吸潮，粘合劑也會影響泡騰片穩定性，應盡量減少水分。經實驗采用低濃度乙醇溶液、高濃度乙醇溶液作為粘合劑，效果均不理想。而采用聚維酮(PVP)乙醇溶液，各考察指標優于乙醇溶液，最后酸源、堿源粘合劑均采用5%PVP的90%乙醇溶液。

2.4泡騰片處方的優化 在單因素實驗考察的基礎上，進一步對輔料的用量進行優化。選取乳糖與蔗糖比例(A)、無水檸檬酸與酒石酸比例(B)、酸源與堿源比例(C)、酸堿片重含量(D)共4個因素，選擇3個水平進行L9(34)正交設計實驗，以pH值、崩解時間、吸濕率為考察指標，進行多指標綜合評分。綜合得分=(pH值/最大pH值)+ (崩解時間/最大崩解時間)+(吸濕率/最大吸濕率)，其值越小越好[6-8]。結果見表6～8。

表6 因素和水平

由表8方差分析可知，因素酸堿片重含量(D)、無水檸檬酸與酒石酸比例(B)對綜合評分有顯著性影響，

表7 按L9(34)正交實驗結果

A：乳糖與蔗糖比例；B：無水檸檬酸與酒石酸比較；C：酸源與堿源比較；D：酸堿片重含量

表8 綜合評分方差分析

各因素對泡騰片影響的大小順序為D>B>C>A，即酸堿片重含量>無水檸檬酸與酒石酸比例>酸源與堿源比例>乳糖與蔗糖比例。因所得值越小越好，結合表7直觀分析結果，選取D1、B1水平。因素乳糖與蔗糖比例(A)、堿源與酸源比例(C)對綜合評分均無顯著性影響，A、C水平可以任選。綜合分析，確定最優水平組合為A3B1C2D1，即乳糖與蔗糖比例0.3：1、無水檸檬酸與酒石酸比例0.3：1、酸源與堿源比例0.7：1、酸堿片重含量50%。

按上述最佳工藝條件制備3批樣品，結果所制得泡騰片均符合2015年版《中華人民共和國藥典》質量要求。說明該工藝條件穩定、可行。

3 討論

筆者對可能使用的輔料進行篩選，將膏粉和輔料按照一定比例混合，置于西林瓶(40 ℃、RH 90%)放置10 d后，與0 d進行顏色對比。結果混合物外觀顏色無變化，表明所用輔料與藥物無配伍變化，藥物對酸堿輔料穩定。為提高泡騰片的穩定性，根據文獻報道，筆者嘗試使用PEG6000包裹堿源，但壓片時粘沖現象嚴重。原因可能是PEG600熔點低，而本中藥泡騰片的片重較大，壓片機需要施加較大壓力，造成環境溫度過高，故壓片時產生粘沖現象，所以使用PEG6000包裹堿源的工藝在本研究中不可行。

泡騰片在工業化生產中容易出現粘沖、不穩定和崩解遲緩等問題，特別是中藥泡騰片表現更嚴重。本研究在單因素實驗法基礎上，充分考慮泡騰片在生產、運輸、貯存、使用過程中可能出現的顆粒吸濕導致的壓片粘沖、泡騰后溶液不澄清、崩解時間延長及不穩定問題，以pH值、崩解時間、吸濕率作為重要考察指標，采取綜合評分法，利用正交設計實驗對處方中原輔料用量進行優化，得到滿意的結果，解決了壓片黏沖、穩定性較差、崩解遲緩等問題。另外，在制備工藝參數研究中須對中藥泡騰片包裝材料進行考察，防止在流通環節發生酸堿反應，從而影響其崩解時間和治療效果。