茶堿緩釋片聯合沙美特羅/氟替卡松吸入劑治療哮喘急性加重135例

余紅纓，葉玲，聶漢祥

(武漢大學人民醫院呼吸內科，武漢 430060)

支氣管哮喘是多種炎癥細胞參與的慢性氣道炎癥性疾病，糖皮質激素是治療哮喘最常用的抗炎藥物，并可使部分哮喘患者達到臨床控制水平[1]。部分吸入糖皮質激素或聯合長效β2受體激動劑的哮喘患者未達到臨床控制時，需補充使用口服抗炎藥物才能獲得臨床控制[2]。研究顯示，小劑量茶堿具有抗哮喘氣道炎癥作用。筆者于2016年1—10月以茶堿緩釋片聯合沙美特羅/氟替卡松粉吸入劑(salmeterol/fluticasone propionate combination product，SFC)治療支氣管哮喘患者24周，觀察治療期間急性加重的病例數、治療結束時獲得臨床控制的例數和治療前后患者肺功能水平，并與使用氟替卡松/沙美特羅吸入劑治療哮喘的患者比較，了解兩種方法對患者哮喘控制程度、哮喘急性加重和小氣道功能的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 納入標準：①不吸煙；②年齡18～68歲；③符合中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制訂的哮喘診斷標準[3]；④初次就診，且未經過任何針對哮喘的治療；⑤對至少1種過敏原皮膚針刺試驗陽性。排除標準：①受試前8周內發生呼吸道感染；②合并其他心肺疾病；③孕婦及哺乳期婦女。

選取在武漢大學人民醫院呼吸內科初次就診的哮喘患者314例，其中男168例，女146例，年齡20～67歲，平均(40±13)歲。間歇發作患者51例，輕度持續發作98例，中度持續發作122例，重度持續發作43例。采用隨機、平行對照臨床研究，將入選患者分為治療組155例和對照組159例。本研究通過武漢大學人民醫院倫理委員會的審查，所有受試者知情同意。

1.2治療方法 治療組口服茶堿緩釋片(商品名：舒弗美，廣東邁特新華制藥有限公司，批準文號：國藥準字H44023791)200 mg，吸入SFC(商品名：舒利迭粉吸入劑，中國重慶葛蘭素史克公司，進口藥品注冊證號H20090240)50/250 μg，均每天2次。對照組吸入SFC50/250 μg，每天2次。兩組治療時間均為24周。

1.3療效判定標準 患者每4周門診隨訪一次，記錄治療前后哮喘癥狀，填寫哮喘控制測試(asthma control test，ACT)量表；記錄治療期間≥1次哮喘急性加重病例數，檢測治療前后肺功能。

哮喘控制水平根據ACT量表定義為[4]：①ACT積分<16為未控制；②ACT積分16～<20為控制不好；③ACT積分20～<25為良好控制；④ACT積分等于25為完全控制。

哮喘急性加重分為輕、中和重度[5]。哮喘癥狀加重，24 h內沙丁胺醇吸入次數增加>3次，連續2 d者定義為輕度急性加重；需口服糖皮質激素和(或)使用抗菌藥物者定義為中度急性加重；需住院治療者定義為重度急性加重。

1.4觀察指標與觀察方法 肺功能檢測：所有受試者用Vmax229型肺功能儀(美國)檢測肺功能。主要記錄第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second，FEV1)占用力肺活量(forced vital capacity，FVC)百分比(FEV1/ FVC)、FEV1占預計值百分比和25%～75%之間用力肺活量時的呼吸流速(FEF25%-75%)占預計值百分比。

血清茶堿濃度檢測：以化學發光酶免疫法(ACS 180SE型自動化學發光分析儀，美國Chiron公司)檢測治療組患者用藥3 d后清晨空腹血清茶堿濃度，檢測靈敏度范圍0.3～40 mg·L-1。

2 結果

2.1基線資料 治療組135例患者按要求完成治療，11例因急性加重和不能控制退出試驗，3例未按試驗要求治療退出試驗，4例因藥物不良反應退出試驗，2例因其他原因退出試驗；對照組130例患者按要求完成治療，24例因急性加重和不能控制退出試驗，1例未按試驗要求治療退出試驗，3例因藥物不良反應退出試驗，1例因其他原因退出試驗。治療組男79例，女56例，平均(41.2±14.1)歲；對照組男70例，女60例，平均(39.6±12.7)歲。治療組平均血清茶堿濃度7.8 mg·L-1(3.6～15.9 mg·L-1)。

2.2兩組臨床控制情況 兩組治療24周后控制情況見表1。兩組治療結束時獲得完全控制、良好控制和控制不好的病例數比較差異無統計學意義。

治療組和對照組治療前ACT積分分別為(16.3±5.1)和(15.9±4.6)，差異無統計學意義；治療24周后，兩組ACT積分分別為(23.6±4.2)和(22.9±4.3)，差異無統計學意義。

表1 兩組治療24周后根據ACT量表評價的控制情況比較 例

Tab.1ComparisonofasthmacontrolassessedbyACTscale24weeksaftertreatmentbetweentwogroupsofpatients

2.3治療期間急性加重情況 治療組和對照組治療期間因中度急性加重退出試驗分別為8和12例，差異無統計學意義；兩組因重度急性加重退出試驗分別為2例和11例，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者至少1次以上急性加重分別為40例和61例，差異有統計學意義(P<0.01)。

2.4治療前后肺功能比較 治療組和對照組治療前肺功能指標差異無統計學意義；治療后兩組FEV1/FVC和FEV1占預計值百分比比較，差異無統計學意義，但兩組FEF25%-75%占預計值百分比比較，差異有統計學意義(P<0.01)。結果見表2。

2.5不良反應 治療組6例血清茶堿濃度>15 mg·L-1，31例出現惡心、嘔吐和失眠等不良反應，但均可耐受。對照組1例出現心悸不適，可耐受，未予治療自行緩解。

3 討論

全球哮喘防治創議(Global Initaitive for Asthma，GINA)提出，哮喘治療目標是達到并維持哮喘臨床控制。目前，吸入糖皮質激素是治療哮喘最主要最有效的抗炎藥物，但即使吸入大劑量糖皮質激素或聯合長效β2受體激動劑，一部分哮喘患者仍未獲控制。同時觀察發現一部分哮喘患者可以反復急性加重，嚴重影響患者生活質量，增加經濟負擔，甚至導致死亡。因此，防治哮喘急性加重是哮喘治療的目標之一[6]。研究顯示，小劑量茶堿具有抗哮喘氣道炎癥作用[7]。目前并不清楚茶堿聯合SFC能否更好控制哮喘和防止哮喘急性加重。

表2 兩組患者治療前后肺功能比較

組別與時間例數FEV1占預計值/%FEV1/FVC/%FEF25%～75%占預計值/%對照組130 治療前70.2±8.9 65.1±11.845.1±16.7 治療后81.3±8.7?181.2±9.1?157.4±17.6?1治療組135 治療前68.8±9.7 64.4±10.744.3±15.6 治療后82.4±10.2?180.9±8.7?166.9±18.8?1?2

與本組治療前比較，*1P<0.01；與對照組治療后比較，*1P<0.01

compared with the same group before treatment，*1P<0.01；compared with control group after treatment，*2P<0.01

本試驗中，治療組平均血清茶堿濃度7.8 mg·L-1(3.6～15.9 mg·L-1)，部分患者出現惡心、嘔吐等不良反應，但均可耐受。治療組患者臨床控制情況與對照組差異無統計學意義；但進一步觀察發現，治療組患者因重度急性加重退出試驗例數和至少1次以上急性加重的例數顯著少于對照組，提示茶堿緩釋片聯合SFC可更好地控制哮喘急性加重。

慢性氣道炎癥是支氣管哮喘的基本病理生理特征，患者大氣道和小氣道均可受累[8]。由于缺乏特異性反映小氣道功能的肺功能檢測方法，因此哮喘患者的小氣道功能常被低估。目前，評價小氣道功能的肺功能檢測方法主要有閉合氣量及閉合容積，最大中期呼吸流速(FEF25%-75%)，流量-容積曲線的低容積部分，如25%和50%用力肺活量時最大用力呼氣流量(Vmax25%和Vmax50%)等[9]。筆者在本研究選用FEF25%-75%評價患者小氣道功能狀況。本研究檢測茶堿緩釋片聯合SFC與僅使用SFC治療哮喘患者的肺功能功能，結果顯示經過24周治療后，兩組FEV1/FVC和FEV1占預計值比較差異無統計學意義，但治療組患者FEF25%-75%占預計值水平顯著高于對照組，結果提示小劑量茶堿緩釋片聯合SFC治療對哮喘小氣道功能的改善更明顯。TULIC等[10]報道哮喘患者外周氣道炎癥與中央氣道相似，但其程度較重，小氣道炎癥可引起氣道管壁增厚、管腔狹窄、外周阻力和氣道反應性增高，該部位炎癥過程是哮喘的重要病理特征。因此推測，小劑量茶堿緩釋片聯合SFC治療對哮喘小氣道功能的改善更明顯可能與其對小氣道炎癥改善較明顯有關，但需進一步研究。

總之，茶堿緩釋片聯合SFC雖然對哮喘患者的控制情況與僅使用SFC相似，但茶堿緩釋片聯合SFC能更好地減少哮喘患者急性加重，更好地改善哮喘患者小氣道功能。