球囊肺動脈成形術治療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的安全性和有效性分析

趙智慧，王勇，羅勤，金旗，熊長明，倪新海，何建國，柳志紅

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）屬于肺動脈高壓分類中的第四大類[1]，由機化血栓致使管腔狹窄或閉塞，引起肺血管阻力進行性升高，最終導致右心衰竭，甚至死亡。既往研究顯示，未經治療的CTEPH 患者如肺動脈平均壓（mPAP）＞30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） 3 年存活率僅有10%，預后極差[2]。肺動脈血栓內膜剝脫術（PEA）是目前唯一可治愈CTEPH 的方法，國外僅有57%患者接受PEA[3]，國內可開展此項手術的醫院很少[4]，而靶向藥物治療CTEPH 的作用有限[5]。2001 年Feinstein 等[6]首次報道了球囊肺動脈成形術（BPA）用于不能行PEA 的CTEPH的治療，經過17 年的發展和改進，BPA 越來越顯示出其良好的應用前景。因此，2015 年歐洲心臟病協會（ESC）肺動脈高壓診斷與治療指南推薦對于不能行PEA 或者風險/獲益比較高的患者可以考慮行BPA[1]，而BPA 治療在國內卻鮮有報道，現對本中心行BPA治療的CTEPH 患者的安全性和有效性進行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續入選2018 年5 月至2018 年10 月入住中國醫學科學院阜外醫院肺血管病中心行BPA 治療的CTEPH 患者22 例。CTEPH 的診斷標準為：經過3 個月以上規范抗凝治療后，肺通氣/灌注顯像、肺動脈增強CT 或肺動脈造影等影像學手段證實存在慢性血栓，右心導管檢查平均肺動脈壓（mPAP）≥25 mmHg，肺動脈楔壓≤15 mmHg，且除外其他病變，如血管炎、肺動脈肉瘤等。患者入選標準為：因禁忌無法行PEA、外科手術風險較高或不愿意行PEA 的CTEPH 患者。本研究通過倫理委員會審批，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

局部麻醉后，經右側股靜脈穿刺置管，行右心導管檢查，應用Swan-Ganz 導管測定肺小動脈楔壓，應用豬尾導管于徑路上各部位取血并測量BPA 術前和術后右心房壓和肺動脈壓力等血流動力學參數，并行肺動脈造影檢查。采用間接Fick 氏法計算肺循環血流量（心排出量）、肺血管阻力、心臟指數等參數。

造影后，對肺動脈段及遠端血管行BPA，指引導管進入病變肺動脈，0.014 英寸導絲穿過狹窄或閉塞血管，根據狹窄血管直徑選用適合管徑的球囊，球囊直徑為2.0～3.5 mm，壓力4～14 atm （1 atm=101.325 kPa），持續6～15 s，根據局部肺血管血流改善情況適時停止球囊擴張。

收集患者的性別、年齡、體重指數和癥狀持續時間等一般資料，記錄患者術前和術后6 分鐘步行距離（6MWD），采用羅氏公司的電化學發光法檢測BPA 前后血漿中N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）的表達水平。

1.3 統計學分析

統計學分析采用SPSS22.0 統計分析軟件。連續性變量以均數±標準差表示，分類變量用例數或百分數表示。采用配對t 檢驗來比較BPA 術前及術后各指標的差異。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

計劃對22 例CTEPH 患者行BPA 治療，實際完成21 例，其中男性11 例，女性10 例，平均年齡（59.24±8.69）歲（47～76 歲）。體重指數（23.5±3.8）kg/m2，癥狀持續時間（1.95±1.76）年，WHO 心功能分級Ⅲ級11 例（52.4 %），Ⅱ級10 例（47.6 %）。患者平均右心房壓為（6.85±2.67）mmHg， mPAP 為（48.52±12.38）mmHg，肺動脈楔壓（8.32±2.56）mmHg，心臟指數（3.22±0.91） L/（min·m2），肺血管阻力（11.89±4.85）Wood 單位，混合靜脈血氧飽和度（68.03±5.66）%， NT-proBNP 為（1 186.21±1 364.99）pg/ml。

21 例患者平均擴張（3.24±1.92）支（1～9 支）肺段動脈，（3.9±2.0）支（1～9 支）亞段動脈（代表性圖片如圖1 所示），所有患者無并發癥發生。計劃行BPA 的1 例患者在肺動脈造影后，導絲通過狹窄血管時出現咳嗽，隨即咯血，最低血氧飽和度下降致80 %，患者出現端坐呼吸，給予麻醉機吸氧，局部明膠海綿止血，靜脈應用止血藥物。患者咯血停止，放棄行BPA。安返病房，7 天后穩定出院。

如表1 所示，21 例行BPA 患者術后，肺動脈壓力下降，心功能改善，NT-proBNP 下降，6MWD顯著增加（P 均＜0.05）。

圖1 BPA 球囊擴張前和擴張后肺血管造影

表1 21 例BPA 患者術前、術后相關指標的變化（±s）

3 討論

目前，PEA 是國際公認唯一可治愈CTEPH 的方法。盡管PEA 能使大部分CTEPH 患者術后血液動力學和癥狀明顯改善，甚至部分達到治愈，但并非所有患者均能手術，并從中獲益。對于不能行PEA 的CTEPH 患者，嘗試應用靶向藥物。目前僅有鳥苷酸環化酶激動劑—利奧西呱被FDA 批準用于這類患者。由于經濟原因，我國大部分患者還不能受益于該藥。

BPA 是在透視下利用指引導絲穿過狹窄或閉塞肺動脈，加壓球囊以擴張栓塞處肺動脈，改善肺血流灌注以降低肺動脈壓力和肺血管阻力的方法。美國學者Feinstein 等[6]于2001 年首次報道了18 例無法行PEA 的CTEPH 患者接受BPA 治療的安全性和療效，患者平均年齡51.8 歲（14～75 歲），平均接受2.6 次手術（1～5 次），平均擴張6 根罪犯血管（1～12支）。經過平均36 個月（0.5～66 個月）的隨訪，患者平均心功能分級從3.3 級恢復到1.8 級（P＜0.001），6MWD 從209 碼增加到497 碼（P＜0.0001），肺動脈平均壓由（43.0±12.1） mmHg 降至（33.7±10.2）mmHg（P=0.007）。然而11 例患者出現再灌注肺水腫，3 例需要機械通氣。因并發癥發生率較高，此后鮮有相關報道。2012 年，日本Mizoguchi 等[7]和Kataoka 等[8]同期發表文章報道了改良的BPA 的安全性和有效性，分次對多支肺動脈血管進行球囊擴張，取得了很好的療效，此后該項技術在日本、歐美得到推廣。Ogawa 等[9]于2017 發表了迄今最大的多中心臨床注冊研究，納入308 例接受BPA的CTEPH 患者，回顧性地分析BPA 療效和并發癥。7 個醫學中心進行了共1 408 次BPA。mPAP 從（43.2±11.0） mmHg 降至隨訪時（24.3±6.4） mmHg。1 年和2 年隨訪總體生存率為96.8%，3 年生存率為94.5 %。手術中并發癥發生511 次（36%），5.5 %的并發癥需要機械通氣。肺損傷、咯血和肺動脈穿孔并發癥分別為17.8%、14%和2.9%。12 例（3.9%）患者于BPA 后30 天內死亡，主要死因為右心衰竭、多臟器衰竭和膿毒癥。并發癥的發生，受限于肺動脈病變類型，手術器械選擇和術者操作技術經驗等因素，各機構報道的手術并發癥不一，肺損傷或再灌注肺損傷的發生率為7.0%～31.4%，咯血發生率5.6%～19.6%。有研究報道再灌注肺水腫發生率為44%，嚴重患者需要氣管插管或體外膜肺氧合治療。根據Kawakami 等[10]單中心報道，BPA 并發癥的發生率與受累血管病變類型有關，分別為1.6%～43.2%。

本中心完成的21 例患者肺動脈球囊擴張前后，肺動脈壓力下降，心功能改善，NT-proBNP 下降，6MWD 顯著增加，無并發癥發生，顯示了BPA 良好的安全性和有效性，而且我們手術相關費用平均只有人民幣（18 496.48±3 901.04）元。我們的治療體會是：借助前期豐富的肺血管病介入治療經驗[11-13]；術前心力衰竭的綜合治療，改善患者的全身狀況；術前、術中確定血管病變類型，評估并發癥風險；采用小球囊分次擴張技術，這些都是保證BPA 安全性和有效性的有效措施。

眾多研究表明，BPA 對于無法行外科手術治療的CTEPH 患者是安全有效的[14]。本中心的樣本例數雖然較少，但從有限病例住院期間的短期療效來看，CTEPH 患者術后心功能改善，活動耐量增強，心力衰竭指標NT-proBNP 明顯降低，6MWD 增加，隨著患者持續的抗凝及靶向藥物治療，相信患者整體狀況會進一步得到改善。盡管目前BPA 取得了很好的效果，但仍然存在很多問題，諸如CTEPH患者的選擇，BPA 的手術時機、手術實施次數和實施間期，BPA 開通血管的程度和廣度，新影像技術在BPA 術前、術中和術后的應用，PEA 或靶向藥物治療與BPA 的橋接，BPA 的遠期效果和預后評估等，需進一步完善BPA 技術，并深入開展更多的前瞻性、多中心、大樣本研究，進一步驗證BPA 治療CTEPH 的安全性和有效性，以期為CTEPH 患者帶來福音。