炙甘草湯治療心律失常隨機對照試驗的Meta分析*

楊 敏,雷瑗琳

1.西安市第五醫院(西安710082)；2.西安市中醫院(西安710021)

心律失常是一種臨床最常見的疾病之一，嚴重影響患者的健康[1]，即可以是一個多發的心血管疾病，也可以是某一疾病的一個癥狀之一，發病影響因素較多，癥狀多反復加重，目前多采取西醫治療方法，心律失常屬于中醫“心悸” “怔忡”范疇，中醫歷代醫家在實踐和總結的基礎上，對心悸的病因和治療提出了較多的理論和治療方劑，認為心氣血陰陽虧虛、心脈失養為主要病理機制，中醫采用補血益氣，調和陰陽等方法有效的緩解病癥[2]。但在眾多的方劑中，炙甘草湯對心律失常的療效影響深遠，被廣泛應用于臨床。

為了對該方治療各型心律失常的療效進行客觀的分析和評價，本研究在已有文獻的基礎上，檢索時間自2008年1月至2018年12月的相關學術論文，進行系統評價和開展Meta分析，進一步探討炙甘草湯治療心律失常的中醫證治機理和指導臨床工作。

資料和方法

1 文獻資料的查找 運用計算機從中國知網(CNKI) 及萬方數據庫之中進行檢索，檢索時間始于2008年1月，截止至2018年12月。檢索范圍是在國內的醫學期刊發表的關于炙甘草湯治療各種心律失常的隨機或是半隨機的臨床對照試驗中，以“炙甘草湯”、“心律失常”、“復脈湯”、“加減復脈湯”、“ 心悸”、“ 怔忡”為檢索詞檢索出的資料及文獻中。

2 文獻資料的納入標準 完全符合臨床隨機對照試驗(RCT)標準，治療組采取的干預措施為在針對基礎病因治療基礎上運用炙甘草湯(復脈湯)隨證化裁治療各種類型的心律失常，并且不合并其他治療心律失常的西藥治療方法，組間均衡性良好,具有可比性，療效評價標準為臨床主要癥狀的改善程度。

3 文獻資料的排除標準 在應用上述查找方法檢索出的文獻中凡是研究對象中存在惡性心律失常患者；治療組中運用炙甘草湯同時合用其它抗心律失常的西藥或中成藥治療的；文獻類型中為綜述、動物實驗研究、臨床個案報道、心律失常相關的藥理研究等非隨機對照的研究報道。

4 文獻資料的篩選、提取與質量評價 按照意向性分析原則納入原始數據，按照納入標準選出檢索的引文，按照排除標準刪除不合格的文獻，同時篩選文獻時對文獻數據欠缺情況或存在疑問的，需及時與通訊作者或者第一作者聯系獲得確定信息后裁定；收集到的文獻由兩名研究員獨立摘錄，核對，有差異的地方由第3人一起判斷。對符合納入標準的文獻根據其采取的隨機對照試驗方法、盲法、失訪情況等采用JADAD質量計分法執行評估。

5 文獻的統計分析方法 采用目前最常用的RevMan 5.3軟件進行數據的 Meta 分析。計數資料的療效分析統計量均采用比值比(OR)，計量資料均采用加權均數差(WMD),各效應量的表示均為 95%CI。如果出現各研究組之間存在統計學同質性(P>0.05)時,均采用固定效應模型進行 Meta 分析。

結 果

1 文獻資料的描述 最初檢索出的炙甘草湯(復脈湯)治療各種類型的心律失常相關文獻100篇，全部均來源于計算機檢索，經認真細致閱讀標題和摘要，按照納入標準、排除標準最終遴選出9篇文獻，全部為隨機對照試驗，合計納入1102例，見表 1。

2 納入文獻的質量 通過計算機檢索到有關文獻 100篇，排除曾經重復發表、各類綜述、相關會議摘要、非隨機對照試驗、文獻涉及的主要數據缺少、治療方法設計中所用藥物不規范、基線缺乏可比性等此類文章后，最終納入數據分析文獻 9 篇[3-11]。文獻篩選步驟：① 通過計算機檢索相關關鍵詞初檢文獻總計 100 篇；②刪除非隨機對照試驗、相關會議及學位論文，刪除文獻總計73篇；③ 刪除曾經重復發表、無主要結局描述，試驗樣本例數不足，刪除文獻總計18篇，最后納入分析數據文獻總計9篇。

3 納入文獻的質量評價 納入分析數據的9篇文獻其基線可比性均良好,并且干預措施平行,試驗中心律失常診斷明確，均有相關的療效評價標準且評價標準一致性良好，納入文獻均是隨機對照試驗，其中4篇文獻介紹了相關的隨機分組方法。

表1 納入的炙甘草湯治療各類心律失常的文獻基本情況

表2 炙甘草湯治療各類心律失常的療效情況

4 納入文獻的Meta分析 如圖1，納入文獻均報道了炙甘草湯組的總有效率(有效率)顯著高于對照組的，考慮到納入文獻研究的盲法設置不明確，可能對“有效率”這一指標存在觀察性偏倚，為明確炙甘草湯治療各類心律失常的真實效應，數據分析采用“顯效率”為最終觀察指標。納入文獻的數據Meta分析結果顯示匯總3.36，其95%的可信區間為(2.24，5.03)，合并的效應值Z= 5.89，P<0.001表明差異有統計學意義，因此，在臨床中隨癥加減炙甘草湯相比對照組可提高療效。

圖1 治療顯效率“森林圖”

討 論

心律失常是心系疾病中重要的一組疾患，可以單獨發病，臨床上則更多的繼發于器質性心臟病或非心源性疾病，又影響著原發病的治療和預后。現代醫學采用藥物及非藥物的介入方法，能有效的干預心律失常，但因長期服藥的副作用和介入治療的局限性，影響了療效的正常發揮，心律失常的治療是目前臨床的難點之一[12]。中醫基于辨證論治理論，應用中藥治療各型心律失常，取得了顯著的臨床療效[13]。

心律失常是屬中醫“心悸”范疇。在漢代張仲景《金匱要略》、《傷寒論》兩部著作中，正式提出了“悸”、“驚悸”的病名，指出“寸口脈動而弱，動則為驚，弱則為悸”，認為驚擾、水飲、虛勞、外感為發病的原因，其中虛勞是慢性消耗性疾病危重階段的病癥、水飲為體液代謝、肢體水腫及異常聚集的表現，這些病因與現代醫學精神刺激、慢性病代謝紊亂、感染、心功能及腎功能不全等機制有相似之處。《傷寒論》治療心悸病的名方“炙甘草湯”又稱“復脈湯”，其治療的癥狀表現為“脈結代、心動悸”，即心慌、心悸，脈搏不全，恰是心律不齊的主要表現。

《濟生方》認為“夫怔忡者，此心血不足也”，表明心律失常是真血虛耗，心帝失輔的結果。《丹溪心法》則提出“責之于虛與痰”，在血虛的基礎上，痰火也是心悸發病的一個原因；《景岳全書·怔忡驚恐》論述：怔忡之病，心胸筑筑振動，惶惶惕惕，無時得寧者是也…此證唯陰虛勞損之人乃有之，蓋陰虛與下，則宗氣無限，而氣不歸源”；《醫林改錯·心慌》補充了瘀血內阻即循環障礙可以導致心悸、心律失常的發生。當代名醫劉渡舟先生提出[14]“虛悸心失養，審微調陰陽”的觀點，認為虛即為心脾氣虛兩虛、心之陰陽兩虛，邪氣主要有驚擾、痰熱、膈飲、水氣四種；國醫大師張學文教授在總結治療快速性心律失常臨床經驗中提出，該病的發生，除陰血虧虛外，“瘀”和“火”也是心律失常重要病因病機和病理因素，即虛瘀火三者膠結，損傷心脈，心病漸成[15]。綜上分析，中醫對心律失常即心悸病的發病原因和機理的認識，可總結為：因外感或內傷等多種因素，致使陰陽氣血虛損，心失濡養；或因痰飲瘀血阻滯，脈絡不暢，致使心中悸動，慌亂不寧，甚則不能自主的主要臨床表現一種心系常見病證，心的陰陽氣血虧虛是根本。

基于心律失常中醫的發病機制，對于本病的中醫辨證治療，臨床常用方藥有桂枝甘草湯、歸脾湯、生脈散、天王補心丹、炙甘草湯、血府逐瘀湯等，炙甘草湯依然是使用最為普遍的方劑，經本次檢索文獻研究也得到了證實。

炙甘草湯源于醫圣張仲景的《傷寒雜病論》，辨太陽病脈證并治第177條：“傷寒，脈結代，心動悸，炙甘草湯主之”。方劑由炙甘草、生姜、桂枝、人參、生地、阿膠、麥冬、麻仁、大棗、清酒組成，方中炙甘草和生地為君，炙甘草甘溫益氣、通經脈、利血氣、緩急養心；生地黃滋陰養血，峻補真陰。人參、大棗補氣益胃，使氣血生化有源，以復脈之本，麥冬、阿膠助生地養心血，滋心陰，充心脈。桂枝振奮心陽，與用清酒煎煮更能溫通血脈，通陽以利血脈。方中的清酒不是現在的烈性白酒或黃酒，是古人用糯米釀造的糯米酒上清液，具有溫養氣血，行氣通脈的作用，酒水各半煎煮中藥，增強了滋陰養血，通陽復脈的功效。使得正氣來復，心有所養，心脈通利，神有所依，驚悸漸消。

現代藥理學研究證實了炙甘草湯治療心律失常的機制。周承志[16 ]等提出，炙甘草湯能降低心率，延長MApD，并縮小Tp-e /QT，減少室性心律失常發生，可能炙甘草湯能有效治療心律失常且相對安全的功效。龔一萍[ 17]等的研究表明復脈湯通過上調心肌缺血大鼠心肌的PKC、Total-Cx43 及P-Cx43 S368的表達，增強縫隙連接(GJ)通道的傳導性和通透性，以減輕大鼠的心肌損傷程度，這應該是復脈湯在缺血損傷下大鼠心律失常的保護效應機制之一、并復脈湯對缺血性心律失常的保護作用可能基于降低Cx43 Ser279/282磷酸化水平[18]。心律失常的發生與冠狀動脈供血不足有著密切的關系，炙甘草湯能有效提高心肌供血，改善竇房傳導功能、增強心肌收縮力、調整心律等作用，王雪芳等的研究[19]顯示，炙甘草湯治療心律失常，可能與其能有效阻斷缺血缺氧心肌細胞的鉀通道開放而延緩鉀外流，保護心肌有關。馬建偉[20]等運用炙甘草湯對缺血缺氧心室乳頭肌細胞電生理效應的開展研究，觀察到炙甘草湯對缺血缺氧心肌細胞的Vmax 并無明顯作用，提出炙甘草湯對心肌的保護機制的離子基礎還有待進一步研究。

本研究認為，心悸無論是快率性或慢率性心律失常，心的陰陽氣血虧虛，心脈失養是導致其發病的共同病因病理基礎，故本方對符合病機證候的各種心律失常均有療效，是其在臨床上得以廣泛應用的根本原因，也是開展本研究的目的所在。本研究結果顯示，隨病癥加減炙甘草湯治療組相比對照組可提高療效，提示中醫治療心律失常得到肯定[21]。但目前關于治療心律失常的方法，中醫治療的認識度與現代醫學有差異，其根本原因是中醫常以行醫經驗為主，缺乏嚴謹的設計思路和科學的隨機對照研究。

本研究納入的臨床研究文獻質量評價理想，異質性較小。考慮到納入文獻研究的盲法設置不明確，為明確炙甘草湯治療各類心律失常的真實效應，數據分析采用“顯效率”為最終觀察指標以減小觀察性偏倚。納入的文獻報道炙甘草湯均有可觀察的臨床療效，Meta分析證明其在改善各類心律失常方面具有統計學意義。考慮到炙甘草湯為治療心律失常的古方經方，在試驗中存在鮮明單中心研究為主的特點，故需要我們進一步設計出多中心的研究方案。既往文獻中炙甘草湯(炙甘草湯化裁方)治療各類心律失常的治療機制研究欠缺，故有理由推測，相對于目前的抗心律失常的藥物調節機制，炙甘草湯治療心律失常的有效性可能是來源于多種不同的治療(復合)靶點，故非常有必要通過動物實驗研究探索證實相關的治療機制。