TP方案聯合曲妥珠單抗治療人表皮生長因子受體 2陽性乳腺癌的療效評價

尹子毅，張鐵，曲更寶

首都醫科大學附屬北京天壇醫院乳腺外科，北京1000700

乳腺癌是女性常見的一種惡性腫瘤，發病早期無特異性癥狀，確診時多已處于進展期，治療難度較大。關于乳腺癌發病機制的研究表明，乳腺癌預后不良的主要因素之一為人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor 2，HER2）陽性。HER2基因是一種原癌基因，存在酪氨酸激酶活性，HER2陽性乳腺癌細胞的增殖活性更強，局部浸潤、遠處轉移的風險較高[1-2]。相關調查顯示，15%～20%的乳腺癌患者存在HER2陽性，此類乳腺癌治療難度較大[3]。當前，臨床多會對乳腺癌患者展開手術、化療、靶向治療等綜合治療，可有效抑制腫瘤細胞的增殖，延長患者生存期。抗HER2靶向治療是近年來HER2陽性乳腺癌患者的常用治療方式之一，通過應用曲妥珠單抗這一HER2靶向藥物，可準確殺滅腫瘤細胞，進而達到有效控制患者病情的效果。本研究旨在探討術前TP方案聯合曲妥珠單抗靶向治療HER2陽性乳腺癌的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年8月至2018年9月首都醫科大學附屬北京天壇醫院收治的HER2陽性乳腺癌患者的病歷資料。納入標準：①參照《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2011版）》[4]確診為乳腺癌；②HER2陽性且熒光原位雜交法（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測HER2基因擴增；③單側初發乳腺癌；④有可測量病灶；⑤生存期＞6個月。排除標準：①合并其他器官、系統嚴重疾病者；②既往有其他部位惡性腫瘤；③認知、精神障礙者。根據納入、排除標準共納入70例HER2陽性乳腺癌患者，所有患者均為女性，根據治療方案不同分為觀察組和對照組，每組35例，兩組患者的臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征[ n（%）]

1.2 治療方法

對照組患者給予多西他賽聯合卡鉑（TP方案）治療：多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每3周為1個療程，卡鉑5～6 mg/（ml·min），靜脈滴注，第1天，每3周為1個療程，共治療4個療程。

觀察組患者給予TP方案聯合曲妥珠單抗治療，多西他賽、卡鉑藥物及用藥方法與對照組一致；曲妥珠單抗首次劑量為8 mg/kg，靜脈滴注，隨后每周給予6 mg/kg維持劑量，靜脈滴注，每3周為1個療程，持續治療4個療程。

1.3 療效評價

參照世界衛生組織（WHO）制定的實體瘤療效評價標準[5]進行療效評價，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）及疾病進展（PD）。CR：腫瘤完全消失，持續1個月以上；PR：腫瘤體積縮小≥50%，持續1個月以上；SD：腫瘤體積縮小＜50%或增加＜25%；PD：腫瘤體積增加≥25%或出現新的病灶。其中CR分為病理學完全緩解（pCR）及臨床完全緩解（cCR），pCR定義為手術標本內原發腫瘤區域及區域淋巴結均未見浸潤性腫瘤細胞。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.4 血清腫瘤標志物檢測

治療前及療程結束后，分別采集了兩組患者空腹靜脈血，通過酶聯免疫吸附試驗檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、血管內皮生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、腫瘤特異性生長因子（tumor specific growth fanctor，TSGF）水平。

1.5 不良反應

統計兩組HER2陽性乳腺癌患者心肌損傷、粒細胞減少、血小板計數減少、惡心嘔吐、腹脹腹瀉、肝功能不全、口腔潰瘍、脫發、發熱不良反應的發生情況。

1.6 統計學分析

采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者總有效率為82.86%（29/35），高于對照組的54.29%（19/35），差異有統計學意義（χ2=6.629，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組HER 2陽性乳腺癌患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平均下降，差異均有統計學意義（P＜0.05），且觀察組患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表3）

2.3 不良反應發生情況的比較

兩組患者心肌損傷、粒細胞減少、血小板計數減少、惡心嘔吐、腹脹腹瀉、肝功能不全、口腔潰瘍、脫發、發熱不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表3 治療前后兩組HER 2陽性乳腺癌患者血清腫瘤標志物水平的比較

表4 兩組HER 2陽性乳腺癌患者不良反應發生情況[ n（%）]

3 討論

乳腺癌是一種常見的惡性腫瘤，多發人群為女性，相關流行病學調查結果顯示，在女性腫瘤死亡原因中，乳腺癌居第6位[6-7]。HER2是人表皮生長因子受體，在正常機體組織中表達量極低，可對正常組織細胞的增殖、分化產生調控作用，但過表達不利于細胞的增殖及轉化。近年來，大量臨床研究結果顯示，乳腺癌、結直腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤患者行免疫組織化學檢查可見HER2過表達，并伴有基因擴增[8-9]。對于HER2陽性乳腺癌患者，病情更為嚴重，腫瘤血管生成功能更強，治療難度大。現階段，乳腺癌的治療方式較多，包括手術、化療、放療、靶向治療等，其中靶向治療是近年來的熱點，可精準殺滅腫瘤細胞，進而有效改善患者預后。

TP方案是近年來治療乳腺癌的一種常用治療方式，可有效促進腫瘤細胞凋亡。杜敏等[10]的研究給予老年乳腺癌患者TP方案化療，發現治療后總有效率為67.8%，5年無瘤生存率為71.1%。本研究結果顯示，觀察組患者總有效率為82.86%，高于對照組的54.29%，差異有統計學意義（P＜0.05），提示與常規化療相比，抗HER2靶向治療有助于進一步提升患者療效。

CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF均為常見的乳腺癌血清腫瘤標志物，大量臨床研究表明，乳腺癌患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平上升，且上升程度直接決定腫瘤侵襲、轉移能力，因此上述指標常被應用于乳腺癌診斷及療效判定[11]。衡園[12]的研究對HER2陽性乳腺癌患者開展抗HER2靶向治療，結果顯示，治療后患者CEA水平由治療前的（32.52±1.53）ng/ml下降為（8.99±1.11）ng/ml，其他腫瘤標志物水平也明顯下降，且對心肌無明顯損傷。本研究結果顯示，治療后觀察組患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01），提示與常規化療相比，抗HER2靶向治療有助于進一步降低HER2陽性乳腺癌患者血清腫瘤標志物水平。

在惡性腫瘤治療中，靶向治療具有高效、低毒等多方面的優勢，原理主要為將正常細胞中表達量極低或不表達，但在惡性腫瘤中高表達的基因及其產物作為治療靶點，最大程度殺滅腫瘤細胞，且對正常細胞的殺傷作用較小。曲妥珠單抗屬于人源化單克隆抗體，可特異性與HER2受體胞外段結合，阻斷其同源二聚體，并干擾HER2生成HER2異源二聚體，介導腫瘤分子中HER2受體的內吞作用，從而使腫瘤細胞凋亡[13]。不僅如此，曲妥珠單抗還能夠阻斷HER2介導的信號通路，上調并活化P27蛋白，使腫瘤細胞停滯于G1期，進而抑制其增殖[14]。本研究結果顯示，應用曲妥珠單抗靶向治療后，總有效率較為理想。但有臨床研究結果顯示，曲妥珠單抗靶向治療存在一定的心肌毒性，聯合化療可能會加重不良反應[15]。本研究結果顯示，兩組患者心肌損傷、粒細胞減少、血小板計數減少、惡心嘔吐、腹脹腹瀉、肝功能不全等不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），提示抗HER2靶向治療在不良反應方面與常規化療相當，表明TP方案聯合靶向治療安全性理想。

綜上所述，TP方案聯合曲妥珠單抗靶向治療HER2陽性乳腺癌可獲得良好的臨床療效，可有效降低患者血清腫瘤標志物水平，且未增加不良反應。但此次研究樣本量有限，且未行長期隨訪，尚需展開進一步研究，以探討HER2陽性乳腺癌通過抗HER2靶向治療的療效。