顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤患兒血清甲胎蛋白水平與預(yù)后的關(guān)系

李麗嬙，桂松柏，宮健

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院1兒科，2神經(jīng)外科，3小兒神經(jīng)外科，北京 1000700

原發(fā)性顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤是起源于顱內(nèi)原始生殖細(xì)胞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[1]，其好發(fā)于兒童及青少年，約40%的患者發(fā)病于14歲前[2]，發(fā)病率僅次于膠質(zhì)瘤及髓母細(xì)胞瘤，居兒童顱內(nèi)腫瘤的第3位[3]。原發(fā)性顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤好發(fā)部位為松果體及鞍上區(qū)[4]，依據(jù)病理類型的不同可分為生殖細(xì)胞瘤和非生殖細(xì)胞性生殖細(xì)胞瘤，不同病理類型預(yù)后不同。由于腫瘤生長(zhǎng)位置特殊、毗鄰結(jié)構(gòu)功能重要，顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤手術(shù)切除難度大，早期常無法取得病理學(xué)診斷[5]，因此通過腫瘤標(biāo)志物輔助診斷顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤，評(píng)估患者的預(yù)后有重要意義。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是診斷生殖細(xì)胞瘤常用的腫瘤標(biāo)志物，本研究為進(jìn)一步觀察血清AFP水平與預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月至2018年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院收治的經(jīng)病理學(xué)檢查診斷為顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查診斷為顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤；②年齡≤14歲；③病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他部位生殖細(xì)胞瘤或其他腫瘤。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)共納入70例顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤患兒。將56例血清AFP正常（AFP＜25 ng/ml）患兒設(shè)為AFP正常組，14例血清AFP升高（AFP≥25 ng/ml）患兒設(shè)為AFP升高組。AFP正常組患兒中，男43例，女13例；年齡3～14歲，平均（8.1±3.2）歲；腫瘤部位：鞍上區(qū)24例，松果體區(qū)18例，鞍上區(qū)及松果體區(qū)6例，基底節(jié)區(qū)6例，其他部位2例；癥狀：中樞性尿崩28例，顱內(nèi)壓增高（頭痛、嘔吐等）24例，偏癱6例，性早熟6例，其他5例。AFP升高組患兒中，男10例，女4例；年齡4～14歲，平均（7.8±3.4）歲；腫瘤部位：鞍上區(qū)6例，松果體區(qū)4例，鞍上區(qū)及松果體區(qū)2例，基底節(jié)區(qū)1例，其他部位1例；癥狀：中樞性尿崩7例，顱內(nèi)壓增高（頭痛、嘔吐等）6例，性早熟2例，偏癱1例，其他3例。兩組患兒的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法及療效評(píng)估

1.2.1 血清AFP檢測(cè)及影像學(xué)檢查 采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)AFP，采集所有患兒空腹靜脈血5 ml置于干燥管中，靜置后以3500 r/min的速度離心10 min，分離出血清，放置于-20℃冰箱備用，血清AFP正常值為小于25 ng/ml。70例患兒于治療前、活檢/切除術(shù)后及化療聯(lián)合低劑量放療后均接受磁共振成像（MRI）及計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查并測(cè)量腫瘤直徑。

1.2.2 治療方法70例顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤患兒中，6例患兒行腫瘤全切術(shù)，術(shù)后監(jiān)測(cè)腫瘤未復(fù)發(fā)，未進(jìn)一步治療，均為AFP正常組患兒；64例患兒行活檢或切除術(shù)，其中3例患兒（AFP正常組1例，AFP升高組2例）術(shù)后病情危重死亡，61例患兒行化療聯(lián)合低劑量放療。化療采用順鉑+依托泊苷（EP）方案，順鉑25 mg/m2，第1～3天，依托泊苷100 mg/m2，第1～5天，21天為1個(gè)療程。化療期間監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能，化療結(jié)束后行腫瘤標(biāo)志物及垂體相關(guān)激素檢測(cè)，采用MRI評(píng)估患兒病情，根據(jù)患兒病情及對(duì)化療的反應(yīng)，化療2～6個(gè)療程。

化療后1個(gè)月，依據(jù)患兒腫瘤部位、病灶數(shù)量及擴(kuò)散情況，選擇照射野及劑量進(jìn)行放射治療，照射野分為：瘤區(qū)、全腦室+瘤區(qū)、全腦+瘤區(qū)、全腦全脊髓+瘤區(qū)，瘤區(qū)照射劑量約為45 Gy，全腦室、全腦及全腦全脊髓照射劑量約為25 Gy。

1.2.3 療效評(píng)估[6]完全緩解：腫瘤病灶基本消失；部分緩解：腫瘤病灶最大徑減少≥50%；穩(wěn)定：腫瘤病灶最大徑減少＜50%或增加≤25%；進(jìn)展：腫瘤病灶最大徑增加＞25%。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3 隨訪

以患兒進(jìn)行活檢或切除術(shù)的時(shí)間為隨訪起點(diǎn)，死亡為終點(diǎn)進(jìn)行隨訪，末次隨訪時(shí)間為2019年1月31日。隨訪時(shí)間為2～37個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為23個(gè)月。隨訪方式：住院及門診復(fù)查，微信及電話隨訪相結(jié)合。隨訪內(nèi)容：記錄患兒疾病是否進(jìn)展，以及生存時(shí)間等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用Log-rank檢驗(yàn)方法進(jìn)行比較；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理類型的比較

70例顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤患兒中生殖細(xì)胞瘤比例為64.29%（45/70），非生殖細(xì)胞性生殖細(xì)胞瘤為35.71%（25/70）。AFP正常組中生殖細(xì)胞瘤45例，成熟畸胎瘤4例，混合型生殖細(xì)胞瘤4例，未成熟畸胎瘤1例，胚胎性癌1例，絨毛膜癌1例；AFP升高組中混合型生殖細(xì)胞瘤8例，未成熟畸胎瘤4例，卵黃囊瘤2例。AFP正常組中生殖細(xì)胞瘤比例為80.36%（45/56），明顯高于AFP升高組中的0%（0/14），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=31.500，P＜0.01）。

2.2 療效的比較

治療3個(gè)月后行頭顱增強(qiáng)MRI評(píng)估療效，有61例患兒可評(píng)價(jià)療效，其中AFP正常組49例，AFP升高組12例。61例患兒總有效率為91.80%（56/61），完全緩解率為60.66%（37/61），部分緩解率為31.15%（19/61）。AFP正常組與AFP升高組患兒療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.420，P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患兒的臨床療效[ n（%）]*

2.3 生存情況的比較

AFP正常組患兒生存情況明顯優(yōu)于AFP升高組患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.685，P＜0.01）。（圖1）

圖1 AFP正常組（ n=49）與AFP升高組（ n=12）患兒的生存曲線

3 討論

腫瘤標(biāo)志物是指特征性存在于惡性腫瘤或由其產(chǎn)生的能診斷、監(jiān)測(cè)腫瘤的一類物質(zhì)[7]。AFP是常見的腫瘤標(biāo)志物，是一種癌胚蛋白，胚胎時(shí)期主要由卵黃囊及消化道分泌，卵黃囊退化后由胎肝合成分泌，在正常人血液中含量低于25 ng/ml[8]。血清AFP水平異常升高常見于肝癌、肝炎及肝硬化，當(dāng)排除肝臟病變及顱外生殖細(xì)胞瘤后，其可用于顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的輔助診斷[9]。這是因?yàn)轱B內(nèi)生殖細(xì)胞瘤若存在卵黃囊瘤、不成熟畸胎瘤及內(nèi)胚竇瘤或上述成分的混合型生殖細(xì)胞瘤均能分泌AFP，而單純生殖細(xì)胞瘤、絨毛膜癌及成熟畸胎瘤不能產(chǎn)生AFP[10]。因此患者血清AFP異常升高，在排除妊娠、肝臟病變及顱外生殖細(xì)胞瘤的基礎(chǔ)上，結(jié)合影像學(xué)檢查及臨床癥狀可診斷為非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞瘤[11]。本研究中AFP升高組患兒均為非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞瘤，符合上述結(jié)論。有研究認(rèn)為AFP升高患者預(yù)后較血清腫瘤標(biāo)志物水平正常的生殖細(xì)胞瘤差，需更積極的后續(xù)手術(shù)治療及放化療[12]。

但并非含有卵黃囊瘤、不成熟畸胎瘤及內(nèi)胚竇瘤或有上述成分的混合型生殖細(xì)胞瘤患兒血清中AFP均異常升高[13]。本研究中非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞瘤患兒血清AFP升高比例為56%（14/25），因此血清AFP升高對(duì)于非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞瘤病理亞型的診斷有協(xié)助及鑒別作用，同時(shí)有著高特異度和低靈敏度。

有學(xué)者認(rèn)為兒童顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的預(yù)后與病理類型有關(guān)[14-15]，將生殖細(xì)胞瘤患者依據(jù)病理類型可分為3組[16]，單純生殖細(xì)胞瘤及成熟畸胎瘤為預(yù)后良好組，不成熟畸胎瘤、生殖細(xì)胞瘤或畸胎瘤為主的混合性生殖細(xì)胞瘤為預(yù)后中等組，絨毛膜癌、卵黃囊瘤、胚胎性癌及以絨毛膜癌、卵黃囊瘤或胚胎性癌為主的混合性生殖細(xì)胞瘤為預(yù)后不良組。按照此分類，AFP正常組患兒預(yù)后良好組比例為87.5%（49/56），AFP升高組患兒預(yù)后良好組比例為0%（0/14），因此提示預(yù)后差。

兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期，為減少對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育有不利影響的影響因素及減輕放療不良反應(yīng)，個(gè)性化化療聯(lián)合不同方案減劑量放療的應(yīng)用逐漸增多[17-18]。本研究中61例患兒經(jīng)聯(lián)合治療3個(gè)月后總有效率為91.80%（56/61），完全緩解率為60.66%（37/61），部分緩解率為 31.15%（19/61），AFP正常組與AFP升高組患兒療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。有研究報(bào)道，手術(shù)后應(yīng)用化療聯(lián)合低劑量化療，顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤總有效率為90.3%，其中完全緩解率為54.8%，部分緩解率為35.5%，且顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤與非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞瘤療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[19]，與本研究結(jié)論相符。但本研究隨訪結(jié)果提示，AFP正常組患兒生存情況明顯優(yōu)于AFP升高組患兒，因此AFP升高患兒預(yù)后相對(duì)于AFP正常患兒較差。研究表明，腫瘤標(biāo)志物水平正常的患者5年生存率明顯高于腫瘤標(biāo)志物增高的患者，且其是與病理類型無關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。

血清AFP升高有助于診斷非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞瘤，血清AFP升高的顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤患兒相較于血清AFP正常患兒，預(yù)后較差，采用化療聯(lián)合低劑量放療近期療效確切，治療后應(yīng)密切隨訪，復(fù)發(fā)后及時(shí)治療。