不同手術時機選擇對原發性肝細胞癌自發性破裂出血患者治療效果及預后的影響

趙守業，楊敏，馬國棟#

濟寧醫學院附屬醫院1肝膽外科，2重癥醫學科，山東 濟寧2720000

自發性破裂出血為原發性肝細胞癌患者的常見并發癥之一，其發生后1個月內患者的病死率達30%以上[1]。原發性肝細胞癌自發性破裂出血具有發病急、病情進展快、易腹腔種植轉移、再出血風險高、預后不良及病死率高等特點，其具體機制目前尚未完全明確，可能與肝癌的生長速度、直徑大小、位置、合并肝硬化以及乙型肝炎表面抗原陽性等因素有關[2-3]。臨床上原發性肝細胞癌自發性破裂出血患者的治療原則主要是及時控制出血，兼顧肝癌治療，其中主要治療方法包括肝部分切除手術、保守治療、經導管動脈栓塞術及經導管動脈栓塞術聯合Ⅱ期肝部分切除術等，由于保守治療效果不滿意，目前以手術治療為主，不過對于手術治療時機的選擇，并無明確的統一標準[3]。本研究對原發性肝細胞癌自發性破裂出血患者的臨床資料進行分析，探討不同手術時機（兩周內或兩周以上）的選擇對患者的治療效果及預后的影響，旨在為臨床治療提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2013年1月于濟寧醫學院附屬醫院診治的原發性肝細胞癌自發性破裂出血患者。納入標準：①經急診計算機體層攝影（CT）、B超及肝癌切術術后病理檢查，確診為原發性肝細胞癌破裂出血；②術前肝功能Child分級[4]為A級或B級；③術中行大網膜切除術，生命體征穩定；④術后接受了腹腔熱灌注治療；⑤臨床資料完整。排除標準：①有轉移性肝癌；②有遠處轉移；③由外傷引起的破裂出血；④經介入治療或者其他治療之后出現的破裂出血。根據納入、排除標準，共納入49例原發性肝細胞癌自發性破裂出血患者。根據手術時機（原發性肝癌自發性破裂出血至手術開始的時間）選擇的不同，將49例患者分為≤2周組23例和＞2周組26例。49例患者中，男37例，女12例；年齡為36～75歲，平均年齡為（50.79±6.87）歲；腫瘤直徑：＜5 cm 6例，5～10 cm 32例，＞10 cm 11例。

1.2 治療方法

所有患者均于術前接受了液體復蘇治療和對癥治療等。采取第一肝門阻斷的方法，參照臨床常規手術方法，對于腫瘤位于左肝的患者給予規則性肝切除，對于腫瘤位于右肝的患者給予不規則性肝切除，切緣距離腫瘤的邊緣≥2 cm。在切除腫瘤的同時行大網膜切除術，給予腹腔沖洗。術中預先留置2根灌注管，橫膈左右兩側下方各留置1根，對于右側的灌注管，可根據患者情況使用腹腔引流管代替灌注管，盆底留置2根灌注管，關閉腹腔。所有患者均于術后第1天進行1次腹腔熱灌注治療：2%的利多卡因20 ml+0.9%的氯化鈉溶液3000～5000 ml，進行灌注治療，通過外循環加熱至45℃左右，流量設置為250～500 ml/min，根據患者的耐受情況將腹腔內灌注量設置為1000～3000 ml，治療時間為60～90 min。

1.3 觀察指標

比較兩組患者的臨床特征、術中出血量、大網膜種植轉移發生率、圍手術期的死亡情況、術后并發癥的發生率及5年預后情況。

1.4 隨訪

術后6個月內，每月復查1次CT或B超；6個月后，3個月復查1次。通過門診復查和電話隨訪了解患者的疾病進展和生存情況，以隨訪5年和患者死亡為本研究的終點。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件分析數據。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；生存曲線采用Kaplan-Meier繪制，生存分析采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征的比較

兩組患者的年齡、性別、術前肝功能Child分級、術前甲胎蛋白水平、術前總膽紅素水平、術前白蛋白水平、腫瘤直徑、組織分化程度、腫瘤位置，以及術前合并脈管癌栓、肝硬化、糖尿病、高血壓的比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床特征

2.2 術中出血量、大網膜種植轉移發生率的比較以及圍手術期的死亡情況

≤2周組患者和＞2周組患者術中平均出血量分別為（1026.85±347.69）ml和（1173.49±352.64）ml，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后病理結果顯示，≤2周組患者的大網膜種植轉移發生率為0（0/23），低于＞2周組患者的23.08%（6/26），差異有統計學意義（χ2=4.091，P＜0.05）。圍手術期兩組患者均無死亡病例。

2.3 術后并發癥發生率的比較

住院期間，≤2周組患者和＞2周組患者術后并發癥的總發生率分別為21.74%（5/23）和34.62%（9/26），兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者術后并發癥的發生情況

2.45 年預后情況的比較

隨訪5年，≤2周組患者死亡12例，生存11例，生存率為47.8%（11/23）；＞2周組患者死亡17例，生存9例，生存率為34.6%（9/26），兩組患者的生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。≤2周組患者和＞2周組患者的中位總生存時間分別為31（15，40）個月和21（10，30）個月，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；≤2周組患者的中位無病生存時間為15（9，20）個月，明顯長于＞2周組患者的9（3，13）個月，差異有統計學意義（Z=5.537，P＜0.01）（圖1、圖2）。兩組患者肝內復發、肺轉移、腹腔內轉移的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表3）。

圖1 ≤ 2周組患者（ n=23）和＞ 2周組患者（ n=26）的總生存曲線

圖2 ≤ 2周組患者（ n=23）和＞ 2周組患者（ n=26）的無病生存曲線

表3 兩組患者復發及轉移情況的比較[ n（%）]

3 討論

原發性肝細胞癌自發性破裂出血患者確診后，及時控制出血、護肝治療及維持生命體征平穩是治療的關鍵[5]。自發性破裂出血的部位多位于肝臟的表面，多數患者伴有不同程度的肝硬化，部分患者的凝血功能較差，需要按照患者的具體情況制訂治療方案。研究顯示，原發性肝細胞癌自發性破裂出血患者往往處于中晚期，預后差[6]。肝細胞癌自發性破裂出血的治療方法包括保守治療、介入治療及手術治療等，其中介入治療屬于非根治性治療方法，無法對腹腔中的肝癌細胞進行完全清除，患者長期預后較差；保守治療再出血發生率及病死率較高，患者遠期預后較差，臨床中應嚴格掌握各種治療方法的適應證。臨床相關研究顯示，對于術前評估較好的肝癌自發性破裂出血患者，手術治療可以有效地切除病灶、控制出血[7]。徐克育等[8]的研究中亦指出，與肝動脈介入栓塞化療比較，手術切除治療可明顯提高原發性肝細胞癌破裂出血患者的遠期預后。近年來，隨著外科技術及術后管理的不斷完善，原發性肝細胞癌自發性破裂出血患者行急診肝切除術治療可獲得較好的預后。不過亦有學者指出，在對原發性肝細胞癌自發性破裂出血患者行急診一期手術切除的情況下，無法對患者門靜脈癌栓情況、遠處轉移情況、肝功能情況及病灶邊界等進行準確評估，可能導致部分患者無法實現R0切除，增加了術后肝功能衰竭的發生風險[9]。

本研究結果顯示，兩組患者術中出血量比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示手術時機選擇≤2周或＞2周，對患者術中出血量影響不大。肝細胞癌自發性破裂出血發生后腹腔內種植率較高，向其他臟器轉移浸潤生長時具有隱匿、多發等特點，治療難度增加，根治率較低[10]。因此，在手術治療時應當給予有效的措施，減少腫瘤細胞腹腔內種植。本研究結果顯示，≤2周組患者的大網膜種植轉移發生率為0（0/23），低于＞2周組患者的23.08%（6/26）（P＜0.05），提示早期手術有助于降低大網膜受侵的發生風險。大網膜含有豐富的淋巴網以及動靜脈，有利于腫瘤細胞在腹腔內的擴散轉移，因此有必要行大網膜切除術。原發性肝細胞癌自發性破裂出血患者腹腔內的游離腫瘤細胞數量與術后種植及轉移有密切的關系，術后行腹腔熱灌注治療可以有效滅殺游離的腫瘤細胞，降低術后復發轉移的風險[11]。

本研究結果顯示，雖然兩組患者的5年生存率、中位總生存時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但≤2周組患者的中位無疾病生存時間明顯長于＞2周組患者（P＜0.01），提示相對于手術時機選擇＞2周，≤2周手術具有一定的優勢。原發性肝細胞癌自發性破裂出血患者術后復發轉移風險較高，是導致患者預后極差的主要原因。本研究結果顯示，兩組患者肝內復發、肺轉移及腹腔內轉移的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），提示手術時機選擇＞2周或≤2周，對患者的轉移復發無明顯影響。

綜上所述，與手術時機選擇＞2周比較，原發性肝細胞癌自發性破裂出血患者2周及2周內進行手術治療，可以降低腹腔大網膜種植轉移的發生風險，延長患者的無病生存時間，值得臨床重視。