左卡尼汀對腸道病毒71型感染心肺功能衰竭前期的重癥手足口病患兒心肌酶和心功能異常的影響研究

劉自春，宋春蘭，陳芳，李鵬，崔亞杰，王玲玲

心肺功能衰竭前期是腸道病毒71型（EV71）感染手足口病（HFMD）病情進展的一個臨床分期，屬于HFMD重癥病例危重型，該期病例出現心率和呼吸加快、冷汗、皮膚花紋、四肢發涼、血壓升高、心臟射血分數異常等心功能受累的表現[1]。研究顯示，伴心功能受累的HFMD患者給予營養心肌等臟器支持治療，可顯著提高療效、降低病死率[2-3]。左卡尼汀作為細胞代謝供給能量類藥物，在病毒性心肌炎、心力衰竭等臨床研究中顯示出較好的心臟保護作用[4-5]。本研究采用左卡尼汀輔助治療EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒，觀察左卡尼汀輔助治療對心肌酶和心功能異常的影響以及對臨床預后及轉歸的改善情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入標準：（1）符合《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識》[1]的HFMD診斷標準且為心肺功能衰竭前期，病程為3 d以內；（2）肛拭子標本采用實時反轉錄聚合酶鏈式反應（RT-PCR）檢測EV71陽性；（3）符合心肺功能衰竭前期表現，心率、呼吸增快、冷汗、皮膚花紋、四肢發涼、血壓升高、心臟射血分數異常等。排除標準：（1）已確診患有免疫缺陷性疾病；（2）原發性腎上腺疾病或腎上腺功能不全；（3）合并其他嚴重疾?。ńY核、麻疹、水痘等傳染病、先天性心臟病、肺炎、腎病等）；（4）外院轉入、用藥史不詳。選取2016年4月—2017年9月在鄭州大學附屬兒童醫院治療的EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒120例為研究對象，其中，男62例，女58例；發病年齡7個月～4歲8個月；病程1～3 d。采用隨機數字表法將患兒分為常規組和左卡尼汀組，每組各60例。常規組男31例，女29例；中位發病年齡1.5（0.7，2.8）歲；平均病程（1.2±0.6）d。左卡尼汀組男32例，女28例；中位發病年齡1.4（0.8，2.5）歲；平均病程（1.1±0.7）d。兩組患兒性別、發病年齡、病程比較，差異均無統計學意義（χ2=0.160，Z=-0.037，t=-1.215，P＞0.05）。本研究通過醫院倫理委員會批準，并獲得患兒家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 常規組患兒采用常規治療，給予退熱、抗病毒、降顱壓、輸注人免疫球蛋白以及糖皮質激素等對癥支持治療，同時根據血流動力學改變予以酚妥拉明、多巴胺、米力農等藥物治療，必要時給予機械通氣等綜合治療[1]。左卡尼汀組在常規治療基礎上，給予左卡尼汀注射液（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字：H20113215，規格：5 ml:1 g/支）0.1 g·kg-1·次-1，加入5%葡萄糖注射液20～30 ml，靜脈滴注，1次/d。

1.2.2 實驗室檢查指標 兩組患兒入組后用藥治療前及治療24 h后，采集外周靜脈血2～3 ml，500×g離心10 min，留取血漿，采用電化學發光法測定肌酸激酶（CK）（參考范圍：0～220 U/L）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）（參考范圍：0～24.0 U/L））、肌鈣蛋白T（cTnT）（參考范圍：0～0.014 μg/L）、腦鈉肽（BNP）（參考范圍：0～40 ng/L）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）（參考范圍：0～125 ng/L）。

1.2.3 超聲檢查指標 常規組及左卡尼汀組患兒于治療前和治療24 h后均采用GE Vivid7彩色超聲儀3.5 MHz探頭行床旁三維心臟超聲檢查，心功能評估主要指標包括左心室射血分數（LVEF）（參考范圍：54.0%～92.0%）、左心室短軸縮短率（FS）（參考范圍：30.0%～50.0%）、心臟指數（CI），CI=（每搏輸出量×心率）/體表面積。

1.2.4 臨床療效及轉歸 每天詳細記錄患兒病情變化，并于治療第7天進行療效判定。臨床療效判定標準：（1）痊愈：體溫正常，皮疹消退，心率正常，生命體征穩定，精神反應正常，血流動力學正常，無心肺功能受累等合并癥，心肌酶及心功能指標恢復正常；（2）好轉：臨床癥狀或精神反應好轉，皮疹減輕，心率較前好轉，無心肺功能受累等合并癥，血流動力學穩定，心肌酶及心功能指標較前好轉但未恢復正常；（3）無效：治療過程中病情較前加重，如出現肺水腫、肺出血、心肺功能衰竭等，或血流動力學不穩定需要血管活性藥物維持生命體征，或心功能指標較前無變化[6]。記錄合并癥發生情況，合并癥診斷標準：（1）肺水腫：呼吸窘迫伴心動過緩、氣促、肺部啰音，吐泡沫樣痰，胸部X線片顯示肺部有滲出；（2）肺出血：吸痰或氣管插管時氣道有血性分泌物；（3）心肺功能衰竭：低血壓和低氧血癥不能被血管收縮劑糾正[7]。

1.3 統計學方法 采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數檢驗；計數資料的分析采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒心肌酶和心功能指標異常情況比較 120例EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒中，CK異常57例（47.5%）、CK-MB異常70例（58.3%）、cTnT異常40例（33.3%）、BNP異常75例（62.5%）、NT-proBNP異常81例（67.5%）、LVEF異常61例（50.8%）、FS異常 53例（44.2%）。 兩組 CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP、LVEF、FS異常率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組治療前后實驗室檢查指標水平比較 治療前兩組患兒CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后左卡尼汀組CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP水平低于常規組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。常規組治療后CK水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；左卡尼汀組治療后CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP水平低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 兩組治療前后超聲檢查指標比較 治療前兩組LVEF、FS、CI比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后左卡尼汀組LVEF、FS、CI高于常規組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療后LVEF、FS、CI高于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 兩組臨床療效及轉歸比較 治療后左卡尼汀組臨床療效優于常規組，差異有統計學意義（Z=-2.317，P=0.013，見表4）。治療過程中，常規組60例患兒中8例發生肺水腫（6例合并肺出血，5例合并心肺功能衰竭），1例入院48 h后死亡；左卡尼汀組60例患兒中3例發生肺水腫（其中1例同時合并肺出血、心肺功能衰竭），無死亡病例。左卡尼汀組肺水腫、肺出血發生率低于常規組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組心肺功能衰竭發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表5）。

表1 兩組患兒心肌酶及心功能指標異常率比較〔n（%）〕Table1 Comparison of abnormal rate of indexes of myocardial enzymes and cardiac function between two groups

表2 兩組治療前后實驗室指標水平比較（±s）Table2 Comparison of laboratory examination indexes between two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后實驗室指標水平比較（±s）Table2 Comparison of laboratory examination indexes between two groups before and after treatment

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 CK（U/L） CK-MB（U/L） cTnT（μg/L） BNP（ng/L） NT-proBNP（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后常規組 60312±127256±45a59.8±14.453.7±7.70.237±0.1010.189±0.089441±223383±1111806±8611683±644左卡尼汀組 60308±136208±34a62.1±15.041.4±9.1a0.232±0.0960.120±0.075a485±212303±89a1793±7531218±501at值 0.7763.476 -0.8022.2740.1582.6460.1132.6460.0832.473 P值 0.1450.0040.4250.0010.8750.0090.2680.0010.9330.015images/BZ_23_835_2900_856_2929.pngimages/BZ_23_1194_2900_1215_2929.pngimages/BZ_23_1559_2900_1581_2929.pngimages/BZ_23_1921_2900_1943_2929.png

3 討論

重癥HFMD病例多由EV71感染引起，病情兇險，病死率高[1，8]。根據我國衛生部《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識》中的EV71感染HFMD臨床分期，出疹期（第1期）和神經系統受累期（第2期）患者經積極治療多可治愈；心肺功能衰竭前期（第3期）病例為病情進一步進展的階段，屬重癥HFMD病例危重型[1]，該期病例若未早期發現心肺功能異常并及時給予正確治療，病情可在短期內迅速進展，數小時內發生神經源性肺水腫、肺出血、心肺功能衰竭，即病情進展至心肺功能衰竭期（第4期），甚至導致死亡。

心臟功能異常包括收縮功能異常，心肌細胞損傷可能是其原因之一。已有的研究多采用心肌酶指標如丙氨酸氨基轉移酶（AST）、CK、CK-MB、cTnT等指標，以及BNP、NT-proBNP、心臟彩超等反映心臟功能情況[3，9-10]。多數研究表明，普通病例及重癥HFMD病例存在心肌細胞損傷及心功能異常[3，6，11-12]。龐紅霞等[12]研究顯示，30%～40%的HFMD患兒存在心肌酶指標AST、CK、CK-MB異常。黃嬌甜等[11]研究發現，36%的普通型HFMD以及66.9%的重癥HFMD患兒存在心肌酶指標異常。本課題組對2240例HFMD患兒進行前期研究，結果顯示，660例患兒存在心肌酶指標異常，總心肌酶異常率為29.46%[3]。但關于心肺功能衰竭前期重癥HFMD的心功能異常情況，目前尚未見相關研究。本研究進一步觀察EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒心肌酶及心功能的異常情況，結果顯示CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP異常率分別為47.5%、58.3%、33.3%、62.5%、67.5%，明顯高于已有的相關臨床研究結果[3]，可能與心肺功能衰竭前期的重癥HFMD病例心肌細胞及心功能受累嚴重程度有關。同時，BNP及NT-proBNP異常率較為顯著。BNP和NT-proBNP主要由心房及心室肌細胞分泌合成，各種原因導致的心室負荷增加和室壁張力改變均可引起NT-proBNP分泌增多[10，13]，且其增高幅度與心力衰竭嚴重程度呈正相關[14]。本研究中BNP和NT-proBNP的明顯異?？赡芘c心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒心功能受累或伴急性心功能不全有關。本研究中CK、CK-MB、cTnT、BNP、NT-proBNP水平高于龐紅霞等[12]、彭紅艷等[13]研究的重癥HFMD組水平，但低于盧秀蘭等[10]、黃嬌甜等[11]研究的重癥HFMD患兒肺水腫組、肺出血組水平，可能與不同HFMD患兒的病情分期、心肺功能受累程度不一致有關。

表3 兩組治療前后超聲檢查指標比較（±s）Table3 Comparison of echocardiographic indexes between two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后超聲檢查指標比較（±s）Table3 Comparison of echocardiographic indexes between two groups before and after treatment

注：CI=心臟指數；與同組治療前比較，aP＜0.05

images/BZ_24_1090_2870_1111_2900.png組別 例數 LVEF（%） FS（%） CI治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后常規組 6045.0±5.147.2±4.0a25.8±2.128.3±2.9a2.09±0.582.29±0.57a左卡尼汀組 6044.6±5.850.4±4.3a26.2±2.831.8±3.8a2.12±0.562.51±0.35at值 0.5152.9830.6403.6390.2332.649 P值 0.623 ＜0.0010.518 ＜0.0010.817 ＜0.001images/BZ_24_1689_2870_1711_2900.png

表4 兩組臨床療效情況〔n（%）〕Table4 The clinical efficacy after treatment in two groups

表5 兩組臨床轉歸情況比較〔n（%）〕Table5 Comparison of clinical outcome between two groups

心臟超聲檢查也可提供心功能受累的依據，在兒童病例心臟超聲研究中，因LVEF、FS、CI等不受年齡、體質量等個體差異的影響，能較為可靠地反映心臟的收縮功能[9]。本研究120例EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒中，61例（50.8%）LVEF異常、53例（44.2%）FS異常，進一步提供EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒已存在心臟收縮功能受累的證據。

左卡尼汀是體內細胞能量代謝必需的物質，也是心肌氧化代謝和能量轉運的關鍵控制因素，能夠協助脂酰輔酶A轉運入線粒體進行三羧酸循環，為心肌細胞提供足夠腺嘌呤核苷三磷酸（ATP），促進心肌細胞能量代謝，增加心肌收縮力[15]。左卡尼汀輔助治療急性或慢性心功能不全、心力衰竭或病毒性心肌炎等均取得較好療效[4，15]。本研究觀察左卡尼汀輔助治療對EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒的心肌酶及心功能異常的影響，結果顯示，給予左卡尼汀輔助治療24 h后，異常的心肌酶指標CK、CK-MB、cTnT、BNP和NT-proBNP水平明顯下降，心功能指標LVEF、FS、CI較治療前明顯升高，說明左卡尼汀對受累心肌細胞及心功能異常的心臟保護作用。

左卡尼汀是肌肉細胞尤其是心肌細胞的主要能量來源，促進心肌細胞能量代謝，增加心肌收縮力。還可通過調節物質代謝，減輕體內炎性狀態，不僅能為損傷心肌提供足夠的能量，還有利于心肌細胞膜損傷的修復[15]。本研究結果除上述心肌酶及心功能指標明顯改善外，左卡尼汀組患兒臨床轉歸如肺水腫、肺出血發生率低于常規組，提示左卡尼汀對EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒心功能異常的心臟保護作用，進一步說明左卡尼汀等營養心肌保護性治療策略的臨床應用價值。

綜上所述，EV71感染心肺功能衰竭前期的重癥HFMD患兒存在心肌細胞損傷及心功能明顯的異常，在常規治療基礎上給予左卡尼汀聯合治療，可保護受累的心肌細胞，明顯改善心功能異常，并提高臨床療效，改善其臨床預后。然而由于本研究樣本量偏小，仍需大規模臨床試驗進一步證實。

作者貢獻：劉自春進行文章的構思與設計，撰寫論文，論文的修訂；劉自春、宋春蘭進行研究的實施與可行性分析；陳芳、王玲玲進行數據收集，數據整理；李鵬進行統計學處理，結果的分析與解釋；崔亞杰負責文章的質量控制及審校；宋春蘭對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。