心房顫動患者使用新型口服抗凝藥有效性和安全性的網狀Meta分析

霍禮超，李夢麗，宋明惠，張彥霞，薛鵬龍，喬成棟*

心房顫動是臨床上最常見的心律失常之一，伴隨著人口老齡化的加劇，心房顫動患者呈逐年增多趨勢[1]。美國心房顫動患病率超過1%，80歲以上人口患病率約為10%[2]，而我國心房顫動患病率約為0.77%[3]。心房顫動患者主要的病理生理特征是心房血流動力學的改變導致心房附壁血栓的形成，而血栓的脫落伴隨血流的運行，極易形成血栓栓塞[4]，其中腦卒中是心房顫動患者致殘、病死率極高的并發癥。相關的數據表明在70歲心房顫動患者中，腦卒中發生率約為5.3%，住院率為24.8%，而80歲以上心房顫動患者的腦卒中發生率接近1/3[5]。因此，對于心房顫動患者來說，抗凝治療是主要的治療方法。在過去的60多年，維生素K抑制劑是常用的口服抗凝藥，以華法林作為主要代表。相關的臨床試驗也證實了華法林能夠顯著降低心房顫動患者腦卒中發生率[6-7]。但是，由于華法林起效相對緩慢，個體用藥劑量差異和不良反應較大，且華法林易受多種藥物或者食物的影響，加之自身的治療窗窄，出血風險大，需要定期檢測國際標準化比值來調整用藥，因而需研發新型口服抗凝藥。新型口服抗凝藥具有起效快、t1/2短、不需要定期檢測和調整劑量、與食物或藥物相互作用少等優點，其療效在臨床逐漸得到認可。目前常用的新型口服抗凝藥包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、達比加群等。這些藥物療效已經被多個大型的臨床研究所證實，但是一些研究的樣本量較少，研究質量參差不齊，無法準確判斷何種藥物療效最佳。網狀Meta分析既能對現有的直接比較證據進行匯總，也可在頭對頭比較證據缺乏或不足時，通過間接比較提供有用的信息，還能對各干預措施的效果進行排序，可有效回答干預效果優劣的決策問題[8]。因此，本研究采用網狀Meta分析的方法，對心房顫動患者服用新型口服抗凝藥的效果進行系統評價，以期找出療效最佳的治療方案，為心房顫動患者的抗凝治療提供決策依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象為符合使用抗凝藥適應證的心房顫動患者；（2）研究類型為隨機對照試驗（RCTs）；（3）干預措施：試驗組、對照組均使用抗凝藥，且使用抗凝藥的種類不受限制；（4）結局指標：栓塞發生率、顱內出血發生率、缺血性腦卒中發生率、全因死亡率、心肌梗死發生率、胃腸道出血發生率。排除標準：（1）重復發表的文獻；（2）非中、英文文獻；（3）沒有上述觀察指標的文獻；（4）未描述具體隨機方法或隨機方法錯誤的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據知識服務平臺、中國知網（CNKI）等數據庫，搜集關于新型口服抗凝藥治療心房顫動患者的RCTs。此外，追溯納入研究的參考文獻，以便補充更多相關的研究。檢索時間為數據庫建庫至2018年7月，英文檢索詞包括：atrial fibrillation、auricular fibrillation*、persistent atrial fibrillation、paroxysmal atrial fibrillation、dabigatran、pradaxa、dabigatran etexilate、dabigatran etexilate mesylate、ximelagatran、rivaroxaban、xarelto、apixaban、edoxaban、random；中文檢索詞包括心房顫動、持續性心房顫動、永久性心房顫動、利伐沙班、拜瑞妥、達比加群、泰畢全、西美加群、希美加群、阿哌沙班、艾樂妥、依度沙班、隨機。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如有分歧，經討論或聽取第三方意見解決。資料提取的內容包括：（1）研究的基本情況包括第一作者、發表時間、國家/地區；患者的基線資料包括樣本量、年齡；（2）試驗組和對照組的干預措施；（3）隨訪時間；（4）結局指標包括栓塞發生率、顱內出血發生率、缺血性腦卒中發生率、全因死亡率、心肌梗死發生率、胃腸道出血發生率；（5）偏倚風險評價的相關信息包括隨機序列的產生方法、是否使用盲法、分配隱藏、結局數據完整性、是否選擇性報告結果、其他偏倚來源。若文獻的信息不全，盡可能通過電話、E-mail聯系通信作者獲取。根據Cochrane手冊5.1推薦的偏倚風險工具對納入的研究進行偏倚風險評價[9]。

1.4 統計學方法 采用R 3.5.1軟件進行網狀Meta分析，采用Stata 14軟件進行關系圖和漏斗圖的繪制。計數資料采用相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）表示，計量資料采用標準化均數差（SMD）及其95%CI表示；采用節點分裂法進行不一致性檢驗，若差異無統計學意義，提示直接比較和間接比較結果一致[10-11]；采用χ2檢驗對納入研究的結果進行異質性檢驗，若P＞0.05且I2＜50%提示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析，否則分析異質性來源排除明顯的異質性影響后，采用隨機效應模型進行分析；采用曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCAR）計算每種治療方案的累積排序概率，SUCAR的數值越大，說明該干預措施效果越好[12]。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果、文獻基本特征及質量評價 初檢共獲得相關文獻2389篇，經過逐層篩選，最終納入28篇RCTs[13-40]（見圖1），共包括227919例患者。本研究共包含了6種藥物：達比加群、西美加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、華法林，各比較結果的干預措施的網絡關系見圖2～7。納入文獻基本特征及用藥方案見表1，偏倚風險評價見表2。

2.2 Meta分析結果

圖1 文獻篩選流程圖Figure1 Flow chart of literature screening

表1 納入文獻基本特征Table1 Baseline characteristics of included literatures

2.2.1 栓塞發生率 共17篇文獻[13-14，18-21，23-24，26-28，30-33，36，38]報道栓塞發生率，包含139942例患者。節點分裂法進行不一致性檢驗，差異無統計學意義（P=0.46）。異質性檢驗結果顯示，直接比較中各研究間無統計學異質性（P＞0.10，I2＜15%）。網狀Meta分析結果顯示，使用達比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班60 mg栓塞發生率低于華法林，使用達比加群150 mg栓塞發生率低于達比加群110 mg，使用達比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班60 mg栓塞發生率低于依度沙班30 mg，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。SUCAR對干預措施的排序結果顯示，在降低栓塞發生率方面，達比加群150 mg效果最好（見表4）。

2.2.2 顱內出血發生率 共19篇文獻[13，17-27，30-32，34-37]報道顱內出血發生率，包含159523例患者。因形成閉合環的研究來自1個研究，因此不需要進行不一致性檢驗。異質性檢驗結果顯示，直接比較中各研究間無統計學異質性（P＞0.10，I2=0）。網狀Meta分析結果顯示，使用達比加群110 mg、達比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班30 mg、依度沙班60 mg顱內出血發生率低于華法林，使用西美加群36 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班60 mg顱內出血發生率高于達比加群110 mg，使用達比加群150 mg、阿哌沙班10 mg顱內出血發生率低于西美加群36 mg，使用西美加群36 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班60 mg顱內出血發生率高于依度沙班30 mg，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。SUCAR對干預措施排序的結果顯示，在降低顱內出血發生率方面，依度沙班30 mg優于其他方案，達比加群110 mg與依度沙班30 mg效果接近（見表4）。

表2 納入研究的偏倚風險評價結果Table2 Bias risk assessment results included in the study

2.2.3 缺血性腦卒中發生率 共13篇文獻[14，23-24，26-27，32，34-40]報道缺血性腦卒中發生率，包含83173例患者。節點分裂法進行不一致性檢驗，差異無統計學意義（P=0.32）。異質性檢驗結果顯示，直接比較中各研究間無統計學異質性（P＞0.10，I2＜37%）。網狀Meta分析結果顯示，使用華法林、達比加群110 mg、依度沙班30 mg缺血性腦卒中發生率高于達比加群150 mg，使用華法林、達比加群110 mg、西美加群36 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班60 mg缺血性腦卒中發生率低于依度沙班30 mg，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。SUCAR對干預措施的結果顯示，在降低缺血卒中發生率方面，西美加群36 mg效果最好，達比加群150 mg與西美加群36 mg效果相近（見表4）。

2.2.4 全因死亡率 共14篇文獻[14，18-21，23-24，26-27，32-33，35-37]報道全因死亡率，包含132951例患者。因形成閉合環的研究來自1個研究，因此不需要進行不一致性檢驗。異質性檢驗結果顯示，直接比較中各研究間無統計學異質性（P＞0.10，I2=0）。網狀Meta分析結果顯示，使用達比加群110 mg、達比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班30 mg、依度沙班60 mg全因死亡率低于法華林，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。SUCAR對干預措施的排序結果顯示，達比加群150 mg效果最好，依度沙班30 mg和利伐沙班20 mg效果接近（見表4）。

2.2.5 心肌梗死發生率 共12篇文獻[13-14，18-20，23-24，26-27，31-32，36]報道心肌梗死發生率，包括105206例患者。因形成閉合環的研究來自1個研究，因此不需要進行不一致性檢驗。異質性檢驗結果顯示，直接比較中各研究間無統計學異質性（P＞0.10，I2＜41%）。網狀Meta分析結果顯示，使用華法林、依度沙班60 mg心肌梗死發生率高于西美加群36 mg，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。SUCAR對干預措施的排序結果顯示，西美加群36 mg效果最好（見表4）。

2.2.6 胃腸道出血發生率 共12篇文獻[14-16，18，23，25-26，29，32，35-37]報道胃腸道出血發生率，包含129968例患者。因形成閉合環的研究來自1個研究，因此不需要進行不一致性檢驗。異質性檢驗結果顯示，直接比較中各研究間無統計學異質性（P＞0.10，I2＜15%）。網狀Meta分析結果顯示，使用達比加群150 mg、利伐沙班20 mg胃腸道出血發生率高于華法林，使用依度沙班30 mg胃腸道出血發生率低于華法林，使用達比加群110 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班30 mg胃腸道出血發生率低于達比加群150 mg，使用阿哌沙班10 mg、依度沙班30 mg胃腸道出血發生率低于利伐沙班20 mg，使用依度沙班60 mg胃腸道出血發生率高于阿哌沙班10 mg，使用達比加群110 mg、依度沙班60 mg胃腸道出血發生率高于依度沙班30 mg，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。SUCAR對干預措施的排序結果顯示，依度沙班30 mg效果最好（見表4）。

3 討論

目前國外大型臨床試驗關于心房顫動患者使用新型口服抗凝藥的效果已有相應報道，但是這些臨床試驗的干預措施大多數是同華法林作比較，對于新型口服抗凝藥之間的比較仍較少，且關于新型口服抗凝藥在國內使用情況的大型臨床試驗相對缺乏。本研究對新型口服抗凝藥療效進行了全面評價，共納入28篇RCTs，227919例患者，涉及5種新型口服抗凝藥[13-40]，其主要結果包括：（1）使用華法林栓塞發生率高于達比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg和依度沙班60 mg；（2）使用華法林顱內出血發生率高于達比加群110 mg、達比加群150mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班30 mg、依度沙班60 mg；（3）使用華法林缺血性腦卒中發生率高于達比加群150 mg；（4）除西美加群36 mg、利伐沙班15 mg外，使用華法林全因死亡率高于其他新型口服抗凝藥；（5）使用華法林心肌梗死發生率高于西美加群36 mg；（6）使用華法林胃腸道出血發生率低于利伐沙班20 mg。本次Meta分析不僅納入了國外大型臨床試驗，同時也納入了國內相關的臨床試驗，所得出的結果同2014年RUFF等[41]發表在柳葉刀雜志的結果相近。

表3 不同新型口服抗凝藥治療心房顫動患者栓塞、顱內出血、缺血性腦卒中、全因死亡率、心肌梗死、胃腸道出血發生率的網狀Meta分析結果匯總〔OR（95%CI）〕Table3 Network meta-analysis results of embolic incidence，intracranial hemorrhage，ischemic stroke，all-cause death，incidence of myocardial infarction，and incidence of gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation treated with different new anticoagulants

抗凝一直是心房顫動患者的主要治療，近60年來以華法林為主的維生素K抑制劑一直是心房顫動患者抗凝治療的首選。但是由于華法林在臨床上使用的缺點，近年來一些新型口服抗凝藥相繼問世。新型口服抗凝藥主要有2類：（1）直接凝血酶抑制劑；（2）直接Xa因子抑制劑。Ⅱa因子（激活凝血酶原）是凝血級聯反應的最后環節，直接凝血酶抑制劑將凝血酶作為靶點，直接與凝血酶的活化位點結合而抑制凝血酶；Xa因子抑制劑通過抑制凝血酶泵轉換成凝血酶及抑制組織因子介導的凝血酶生成，起到抗凝作用。直接凝血酶抑制劑主要有達比加群和西美加群，但是西美加群在臨床試驗中出現了較高的肝功能損害，所以2006年美國食品藥品監督管理局（FDA）對其做出了撤市的決定。但是對西美加群的研究并沒有因此而停止，AZD0837作為西美加群的衍生物，由阿斯利康公司研發。目前現有的臨床試驗顯示AZD0837繼承了西美加群的療效，同時降低了肝毒性[42]，但是其療效還需要大量的臨床試驗來證實。

表4 栓塞、顱內出血、缺血性腦卒中、全因死亡率、心肌梗死、胃腸道出血發生率的累積SUCAR（%）Table4 SUCAR values of the incidence of embolic events，intracranial hemorrhage，ischemic stroke，myocardial infarction，and gastrointestinal bleeding，and all-cause mortality occurred in AF patients treated with different oral anticoagulants

圖2 栓塞發生率干預措施的關系圖Figure2 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and the incidence of embolic events in AF patients

圖3 顱內出血發生率干預措施的關系圖Figure3 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and the incidence of intracranial hemorrhage in AF patients

圖4 缺血性腦卒中發生率干預措施的關系圖Figure4 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and the incidence of ischemic stroke in AF patients

顱內出血是抗凝治療過程中致命的并發癥，約有1/6的心房顫動患者因顱內出血而住院，本研究發現，新型口服抗凝藥在預防顱內出血方面的效果優于華法林。在預防缺血性腦卒中方面，華法林和新型口服抗凝藥有著相近的療效。總的來說，新型口服抗凝藥具有良好的安全性。但是，相對華法林而言，新型口服抗凝藥胃腸道出血的風險較高。在對使用低劑量的新型口服抗凝藥的比較中，達比加群110 mg在栓塞、缺血性腦卒中、心肌梗死發生率方面與華法林效果相似，僅能降低顱內出血的發生。使用依度沙班30 mg能夠降低出血事件和死亡事件的發生，但是在預防栓塞方面的效果劣于華法林。對于出血風險較高的患者來說，可選擇低劑量的新型口服抗凝藥。

圖5 全因死亡率干預措施的關系圖Figure5 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and all-cause mortality in AF patients

圖6 心肌梗死發生率干預措施的關系圖Figure6 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and the incidence of myocardial infarction in AF patients

圖7 胃腸道出血發生率干預措施的關系圖Figure7 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and the incidence of gastrointestinal bleeding in AF patients

阿哌沙班是口服生物利用度高、選擇性高、直接、可逆性Xa因子抑制劑。與Xa因子的親和力高，而與凝血酶和胰蛋白酶的親和力低，比其他Xa因子抑制劑的臨床療效好[43]。在本研究中阿哌沙班預防栓塞事件發生、降低死亡率和減少胃腸道出血風險方面具有一定的優勢。但是目前的研究僅有阿哌沙班和華法林的直接比較，與其他新型口服抗凝藥的比較均來自間接比較，對這些結果還有待于進一步大規模、高質量的研究證據來支持。盡管間接比較結果的證據強度弱于直接比較，但若納入研究間相似性較高時，其結論偏倚的可能會很小，與直接比較結果一致，即間接比較的統計學方法本身無偏倚[43]。且一致性檢測并未發現直接比較與間接比較結果的統計學差異，這些均提示本研究中的間接比較有一定可靠性。

華法林作為心房顫動患者的經典抗凝藥，在預防栓塞形成和降低出血風險方面不及新型口服抗凝藥，但是與新型口服抗凝藥物相比，華法林價格低廉，加之我國醫療政策的原因，華法林在我國應用較為廣泛。在我國的進一步研究可關注抗凝藥之間的成本-效果，為心房顫動患者提供更多的選擇依據。

本研究的局限性：（1）納入研究的人群中75歲以上的心房顫動患者較少，仍需要補充高齡心房顫動患者；（2）部分研究的樣本量較少，可能會影響結果；（3）本研究納入文獻質量均描述了正確的隨機方法，多數研究報道了分配隱藏和盲法，因此文獻的總體質量較高，結果有一定的指導意義，但是在納入的國內文獻中多數未報道分配隱藏和盲法，因此未來仍然需要更多針對中國人群的研究，遵循RCTs的報告標準，準確描述試驗的設計和實施過程。

本研究的創新點：本次Meta分析納入了國外大型的臨床試驗，同時也涵蓋了國內的相關試驗，從側面反映了國內使用新型口服抗凝藥的情況。以往的Meta分析中缺乏新型口服抗凝藥之間的比較，本次Meta分析不僅對新型口服抗凝藥之間進行了比較，同時通過累積排序概率對新型口服抗凝藥之間的治療效果進行了排序，能夠為臨床醫生提供參考。

綜上所述，本次網狀Meta分析比較了較為常用的新型口服抗凝藥，并進行概率排序，結果提示新型口服抗凝藥具有良好的抗凝效果，但是對于高劑量新型口服抗凝藥來說胃腸道出血風險增加，對于出血的高風險心房顫動患者，使用低劑量的新型口服抗凝藥是可行的。此外，阿哌沙班可能會是未來具有良好應用前景的抗凝藥，應開展高質量、大樣本的RCTs進一步驗證其療效。

作者貢獻：霍禮超進行文章的構思與設計，可行性分析，文獻的收集與整理，撰寫論文；李夢麗、宋明惠負責提取數據和論文的修訂；張彥霞、薛鵬龍負責整理數據；喬成棟負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。