桃紅四物湯加味治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察

張嘉豪， 鄭朝陽， 龐琳蓉

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的并發癥之一，主要表現為下肢麻木、疼痛、感覺異常等[1]。我國目前約有糖尿病患者1.1億，患病率約為11.6%，位居世界第一位，其中60%～90%患者合并DPN[2]。隨著生活方式的改變，DPN的發生率呈現上升的趨勢。DPN不僅可以影響患者神經運動和感覺異常，而且可以引起下肢循環障礙，進展為糖尿病足，導致下肢潰爛、壞死，是糖尿病患者致死、致殘的最主要原因之一[3]。DPN不僅嚴重影響患者軀體健康和生活質量，而且對社會和家庭造成沉重的負擔。因此，早期積極防治DPN具有重要的意義。現代醫學治療DPN主要以控制血糖、改善循環和營養神經為主，雖然可以改善癥狀，緩解疼痛，但是未能根治DPN[4]。DPN屬于中醫學“消渴病痹癥”，其主要病機為氣陰兩虛，瘀血阻絡。根據本病的病機特點，本研究采用在桃紅四物湯基礎上加黃芪、黨參等化裁治療，以發揮益氣養陰、活血化瘀、通絡止痛之功效。本課題組通過觀察患者治療前后中醫證候評分、多倫多臨床評分系統（toronto clinical scoring system，TCSS）評分、神經病變主觀癥狀評分（TSS）、正中神經和腓總神經的運動（MNCV）和感覺（SNCV）傳導速度、血液流變學指標、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAOC）、γ-谷氨酰轉肽酶（gamma-glutamyltranspetidase，GGT）、谷胱甘肽過氧化物（glutathione peroxidase，GSH-Px）的變化情況，探討桃紅四物湯加味治療DPN的臨床療效，現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2016年1月至2018年8月廣州中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科門診或住院部收治的126例DPN患者為研究對象。根據SPSS 21.0軟件產生的隨機列表將患者隨機分為對照組和中醫組，每組各63例。本研究通過廣州中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會的審核批準，所有患者均自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 DPN診斷標準 參照《中國2型糖尿病防治指南》[2]中的相關診斷標準制定。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《糖尿病周圍神經病變中醫臨床診療指南》[5]的辨證標準，證型為氣陰兩虛、瘀血阻絡證。主癥：肢體麻木，時有刺痛、夜間痛甚，神疲倦怠，氣短懶言；次癥：五心煩熱，口干多飲，小便頻數，大便干結，腰膝酸軟，舌暗紅，苔少，邊有瘀斑瘀點，脈細數無力。

1.3 納入標準 ①年齡30～70歲；②符合上述DPN診斷標準和氣陰兩虛、瘀血阻絡的中醫辨證標準；③自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準 ①年齡＜30歲或＞70歲的患者；②干燥綜合征、格林巴利綜合征、脊柱病變等引起的周圍神經病變患者；③合并有嚴重心腦血管疾病及心、肺、肝、腎功能不全和造血系統等疾病的患者；④屬于1型糖尿病、妊娠糖尿病等其他類型的糖尿病患者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥皮膚破損嚴重，不適合熏洗，或有潰爛、壞疽者；⑦合并糖尿病酮癥酸中毒等嚴重急性并發癥患者；⑧對藥物存在嚴重的過敏反應者。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎治療[2]所有患者在嚴格控制飲食、規律運動的基礎上給予口服降糖藥和（或）皮下注射胰島素等基礎治療，嚴格控制空腹血糖在4.4～7.1 mmol/L，餐后2 h血糖在4.4～11.1 mmol/L之間。

1.5.2 對照組 在基礎治療的同時給予硫辛酸注射液治療。用法：硫辛酸注射液（北京四環科寶制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20053402；規格：300 mg/支）600 mg+250 mL生理鹽水靜脈滴注，每天1次，連續治療3周。

1.5.3 中醫組 在對照組治療的基礎上加用桃紅四物湯加味內服聯合熏洗治療。中藥處方：當歸15 g、熟地黃15 g、川芎15 g、白芍15 g、桃仁15 g、紅花15 g、黨參20 g、黃芪20 g。（1）內服：每日1劑，煎煮2次，每次煎取150 mL，兩次藥液混合后分早晚兩次溫服。（2）熏洗：每日1劑，上述中藥加水5 000 mL煎取3 000 mL，室內常溫下待藥液溫度下降至70℃，雙下肢置于藥液上進行熏蒸15 min，當溫度降至45℃時，雙足置于藥液中浸泡30 min，每天1次，連續治療3周。

1.6 觀察指標及療效評價

1.6.1 療效評價 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中的療效評價標準。顯效：癥狀及體征基本消失，跟腱反射恢復，神經傳導速度增加＞5 m/s；有效：癥狀及體征改善，跟腱反射改善，神經傳導速度增加＜5 m/s；無效：癥狀及體征無改善甚或加重，神經傳導速度無變化。總有效率＝（顯效例數＋有效例數）/總例數×100%。

1.6.2 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]，對2組患者治療前后的氣陰兩虛、瘀血阻絡的中醫證候進行評分，其中主癥根據無、輕、中、重分別計為0、2、4、6分，次癥分別計為0、1、2、3分。

1.6.3 運動（MNCV）和感覺（SNCV）傳導速度 分別于治療前后采用海神肌電圖誘發電位儀檢測2組患者正中神經、腓總神經的運動傳導速度和感覺傳導速度。

1.6.4 多倫多臨床評分系統（TCSS）和神經病變主觀癥狀問卷（TSS）評分[7]分別于治療前后觀察2組患者TCSS評分和TSS評分的變化情況。TCSS評分包含神經癥狀、神經反射與感覺功能3個維度，TSS評分包含麻木、刺痛、燒灼感及感覺異常4個維度，分數越高，均表示神經損傷越嚴重。

1.6.5 實驗室指標 檢測2組患者治療前后全血低切黏度（LSV）、全血高切黏度（HSV）、血漿黏度（PV）、血細胞比容（HCT）、血小板聚集率等血液流變學指標和血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（T-AOC）水平的變化情況。

1.7 統計方法 采用SPSS 21.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數±標準差(-x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 對照組63例患者中，男39例，女24例；年齡42～70歲，平均（56.36±12.36）歲；糖尿病病程5～16年，平均（8.69±3.85）年；DPN病程2～6年，平均（3.42±1.16）年；空腹血糖8.43～16.52 mmol/L，平均（11.25±3.54）mmol/L，糖化血紅蛋白 7.93%～14.61%，平均（10.38±2.62）%。中醫組63例患者中，男40例，女23例；年齡40～68歲，平均（58.12±15.76）歲；糖尿病病程6～15年，平均（8.27±3.26）年；DPN病程1～8年，平均（4.12±1.56）年；空腹血糖8.69～17.21 mmol/L，平均（12.18±4.75）mmol/L，糖化血紅蛋白8.63%～16.82%，平均（11.25±4.18）%。2組患者的性別、年齡、病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較 表1結果顯示：治療3周后，中醫組的總有效率為90.48%，對照組為77.78%，組間比較，中醫組的療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 2組患者治療前后MNCV、SNCV比較 表2結果顯示：治療前，2組患者的腓總神經和正中神經的MNCV、SNCV比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組患者的腓總神經和正中神經的MNCV、SNCV均較治療前明顯改善（P＜0.05），且中醫組的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups n（p/%）

2.4 2組患者治療前后中醫證候評分、TCSS評分和TSS評分比較 表3結果顯示：治療前，2組患者的中醫證候評分、TCSS評分和TSS評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組患者的中醫證候評分、TCSS評分和TSS評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且中醫組的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 2組患者治療前后血液流變學指標比較 表4結果顯示：治療前，2組患者的LSV、HSV、PV、HCT和血小板聚集率等血液流變學指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組患者的LSV、HSV、PV、HCT、血小板聚集率等血液流變學指標均較治療前明顯降低（P＜0.05），且中醫組的降低作用均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后MNCV、SNCV比較Table 2Comparison of MNCV and SNCV in the two groups before and after treatment[-x±s，V/（m·s-1）]

表3 2組患者治療前后中醫證候評分、TCSS評分和TSS評分比較Table 3 Comparison of TCM symptom scores，TCSS scores and TSS in the two groups before and after treatment （-x±s，s/分）

2.6 2組患者治療前后MDA、SOD、T-AOC、GGT、GSH-Px水平比較 表5結果顯示：治療前，2組患者的MDA、SOD、T-AOC、GGT、GSH-Px水平，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組患者的MDA、GGT均較治療前明顯降低，SOD、T-AOC、GSH-Px均較治療前明顯升高（P＜0.05），且中醫組對MDA、GGT水平的降低作用和對SOD、T-AOC、GSH-Px水平的升高作用均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組患者治療前后血液流變學指標比較Table 4 Comparison of hemorheological indexes in the two groups before and after treatment (-x±s)

3 討論

表5 2組患者治療前后MDA、SOD、T-AOC、GGT、GSH-Px水平比較Table 5 Comparison of MDA，SOD，T-AOC，GGT and GSH-Px levels in the two groups before and after treatment (-x±s)

糖尿病周圍神經病變（DPN）是2型糖尿病最主要的慢性并發癥之一，可以引起足部潰瘍、壞疽等，是糖尿病患者致死、致殘的最主要原因之一，不僅嚴重影響患者的身心健康和生活質量，而且還造成沉重的醫療負擔。研究[8]表明，氧化應激反應在DPN的發生、發展中起到重要的作用。氧化應激是指機體內氧化和抗氧化失衡，導致組織損傷的現象。糖尿病患者機體處于長期高血糖的狀態，促進內源性和外源性的氧化物質增加，提高活性氧的水平，導致氧化和抗氧化失衡，形成氧化應激狀態。氧化應激可以通過激活細胞凋亡通路、抑制細胞色素氧化酶的活性，從而阻止葡萄糖代謝、減少生長因子和神經遞質的釋放、引起神經血流量減少和神經細胞內皮功能障礙等途徑，導致神經細胞凋亡，介導神經病變[9]。抗氧化物質可以通過清除氧化物質而延緩神經病變的進展。GGT和MDA參與氧化應激多個階段，通過引起脂質、DNA、蛋白質氧化損傷、自由基產生和細胞凋亡等，介導神經病變[10，11]。GGT和MDA提示機體脂質過氧化水平，反映氧化損傷程度。SOD是機體內一種重要的抗氧化酶，可以通過抑制氧自由基的連鎖反應、清除氧自由基等防止組織細胞發生氧化損傷[12]。GSH-Px是一種重要的過氧化物分解酶，可將過多的過氧化氫分解成水，阻斷超氧化陰離子細胞類脂過氧化損害細胞及組織[13]。TAOC可以反映機體抗氧化水平。SOD、GSH-Px、T-AOC在DPN抗氧化應激中均起到重要作用。因此，降低GGT和MDA的水平，提高SOD、GSHPx、T-AOC的水平，改善機體氧化應激狀態，是治療DPN的關鍵。

DPN主要引起雙下肢運動和感覺傳導異常，肌電圖的應用提高了臨床上DPN的診斷率，而且隨著DPN病程增加，神經受損越嚴重，正中神經和腓總神經的運動和感覺傳導速度與DPN嚴重程度成負相關關系，提示了DPN神經受損的程度。

目前現代醫學治療DPN主要以營養神經、改善循環、控制血糖等治療為主，但是療效不甚理想。DPN應歸屬于中醫學“消渴病痹癥”的范疇，中醫學認為消渴病遷延不愈，引起氣陰耗傷，氣為血之帥，氣行則血行，氣虛不能行血，則血行瘀滯，或陰虛內熱，煎熬津液，引起血液瘀滯，瘀血阻滯肢體筋脈，不通則痛，引起肢體麻木、疼痛[14-16]。本病總屬于本虛標實之病，氣陰虧虛為本，瘀血為標。瘀血既是重要的病理產物，也是重要的致病因子，參與DPN的發生發展。因此，應以益氣養陰、活血化瘀、通絡止痛為該病的治療大法。本研究所用方劑是在桃紅四物湯的基礎上加黨參、黃芪化裁而成，方中黃芪甘溫補氣，益氣堅陰，補而不滯；黨參補脾肺之氣，兼能補血，以助血運；當歸養血補血、行氣活血，補而不滯留；川芎活血行氣，與當歸合用以助活血之功；桃仁、紅花活血化瘀、通絡止痛；芍藥養血和營、滋陰補肝；熟地黃滋陰生津、補益肝腎；甘草調和諸藥。全方配伍，共奏益氣養陰、活血化瘀、通絡止痛之功效。本研究結果發現，中醫組的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，2組患者的中醫證候評分、TCSS評分、TSS評分及HSV、LSV、PV、HCT、血小板聚集率等血液流變學指標和血清MDA、GGT水平均較治療前降低（P＜0.05），而MNCV、SNCV和血清SOD、T-AOC、GSH-Px水平均較治療前升高（P＜0.05），且中醫組在改善上述指標方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示桃紅四物湯加味可能通過抑制MDA、GGT水平，提高SOD、T-AOC、GSH-Px水平，改善神經傳導速度，從而改善臨床癥狀，提高臨床療效。

綜上所述，桃紅四物湯加味治療DPN可以提高療效，改善癥狀，提高神經傳導速度，抑制氧化應激反應，值得在臨床上進一步推廣應用。