抗生素緣何對“殺不死也滅不掉”的耐藥菌“束手無策”？

車翀

據《紐約時報》等多家媒體報道，一種名為耳念珠菌的多重耐藥性真菌日前在美國多地爆發。據悉，紐約市西奈山醫院去年5月為一名老年男子做腹部手術時，發現他感染了一種“神秘而致命”的真菌，醫院迅速將其隔離，但該男子最終在住院90天后死亡，可這種致命的真菌卻頑強地存活了下來。更為棘手的是，病房很多地方都遭到了入侵，院長Scott Lorin表示，為此院方對墻壁、病床、門、水槽、電話等都進行了特殊消毒，甚至拆除了部分天花板和地板。

這則新聞日前經多家媒體的傳播與轉發，引起了不小的轟動，大家不禁擔憂：超級細菌不時出現，超級真菌也要來了嗎？其實，無論是超級細菌還是超級真菌，超級二字意指的便是抗生素耐藥。人類對抗病原菌的主要手段就是使用抗生素，如果病原菌對抗生素耐藥，我們是不是束手無策了呢？這些耐藥菌種為何頻繁現身，我們又該如何應對？筆者有幸采訪到了南京鼓樓醫院副院長、感染科主任吳超教授，與大家聊聊抗生素耐藥的前世今生。

?抗生素耐藥的前世

抗生素耐藥其實并不是一個很“新”的問題，相反，這個問題其實相當古老，甚至有可能比人類的歷史更久遠。抗生素最早來源于一些能夠抑制細菌生長的微生物（主要是霉菌）的分泌物。這些霉菌能夠分泌抗生素卻不會被分泌出的抗生素殺死，也就具有對抗生素的抗性。這就是最早的天然抗生素抗性，也叫作內在抗性（intrinsic resistance）。曾有科學家在北極凍土中提取到3萬年前的古DNA，從中發現了較高多樣性的抗生素抗性基因，這說明抗生素耐藥早在上古時期便已存在。但在自然環境中，存在內在抗性的菌種很少，數萬年間也并未大規模出現新的耐藥菌種，那為何抗生素耐藥會在如今愈演愈烈，在短短數十年間就成為了一個危害公共衛生安全的重大問題呢？這還要從人類發現和使用抗生素的歷史說起。

?抗生素耐藥的今生

最早發現青霉素的是著名化學家、生理學家弗萊明，1928年夏天，他意外地發現培養的金色葡萄球菌被落入培養皿的青霉菌的分泌物溶解殺死了。進一步研究后，他便從青霉菌的分泌物中提取出了一種抑菌物質，盡管純度不夠高，但這仍然是人類與病菌數萬年的對抗歷史中第一次占據上風的序幕——青霉素被發現了。20世紀40年代初，美國的藥廠開始生產青霉素并已經可以大批量生產，這在第二次世界大戰中挽救了無數士兵的生命。我們在戰爭劇中常聽到的價比黃金的藥物——盤尼西林，便是青霉素當時在中國的名字。

剛剛開始應用，青霉素療效甚佳，能夠非常有效地對抗創口的感染化膿（主要是金葡菌感染），但是隨著大規模使用，到了20世紀50年代，問題就出現了：部分金黃色葡萄球菌耐藥了。這些金葡菌會產生青霉素酶，在遇到青霉素的時候將其分解，它們不再那么懼怕青霉素了！科學家們便開始嘗試更新抗生素以對抗耐藥的金葡菌，于是發明了半合成青霉素，包括氨芐西林、青霉素V、氯唑西林等，大家熟悉的阿莫西林也是其中的一種。后來，科學家又發明了頭孢菌素類抗生素。

1967年，英國的醫生發現了一種新的細菌——耐甲氧西林金色葡萄球菌（MRSA），這種菌不僅對半合成青霉素耐藥，而且對頭孢菌素、氨基糖苷類抗生素以及部分碳青霉烯類抗生素耐藥，時至今日這種菌都是院內耐藥菌感染的重要“兇手”，也可算是最早的“超級細菌”了。

與此同時，桿菌也出現了新的問題：革蘭氏陰性桿菌開始出現耐藥，由這些桿菌所致的腹腔、腸道感染和部分肺炎開始難以控制。這再一次激發了抗生素的研發：三代頭孢菌素類、氨基糖苷類等抗生素出現了。這些抗生素持續使用至今，但是較為嚴重的細菌耐藥情況仍時有出現。

碳青霉烯類抗生素（如亞胺培南等）自1979年研制成功以來，是抗感染用藥中抗菌譜最廣、抗菌作用較強的一類抗生素，俗稱"抗生素的最后一道防線"，醫生只有在其他抗菌藥均使用無效后才會啟用。但是，臨床分離到的碳青霉烯類抗生素耐藥菌越來越多。

從第一代頭孢菌素出現的20世紀60年代算起，時至今日才近50年，目前最好的碳青霉烯類抗生素如泰能等，也才臨床使用約30年，然而這些藥物的耐藥情況也正在愈演愈烈。盡管大量新品種、新類型的抗生素都在研制之中，但是耐藥菌發展的速度仍讓人十分憂慮。

?誰是因誰是果？我們究竟在擔憂什么？

現狀是亙古存在的細菌耐藥正隨著人類抗生素的使用飛速發展，自然細菌耐藥是因，抗生素的升級是果。細菌的本能之一就是生存，為了生存，細菌必然不斷進化，而我們不可能停止使用抗生素，所以抗生素升級與細菌耐藥的過程必然發生也必將持續。一個又一個耐藥菌的出現并不會使醫生們感到震驚，真正讓人擔憂的到底是什么？

“真正令人擔憂的是細菌耐藥的發展速度過快，”吳院長告訴記者。可以說，抗生素的應用必然導致新的耐藥菌出現，而大規模應用抗生素加快了細菌的進化速度。不合理使用抗生素，則是以前所未有的、十分危險的速度加速了細菌的進化。我們真正擔憂的便是“抗生素發明并應用——細菌耐藥——新抗生素發明并應用”這一良性循環過程被打破，細菌耐藥的進化速度失控，“有一天，某一種新耐藥菌出現時我們手頭無藥可用了”，這就會給公共衛生安全帶來極大的挑戰。

?耐藥菌致病，也是要“講條件”的

相交于外界更為熟知的“超級細菌”，前些日子引起各界高度關注的耳念珠菌屬于真菌，而真菌的耐藥情況報道得較少。但無論是面對耳念珠菌還是耐藥細菌，醫生們都會感到棘手。這些“超級”菌種也不會廣泛地流行，更多的是發生院內感染，即醫院獲得性感染。而導致醫院獲得性感染的這些菌種，絕大部分都屬于條件致病菌，或者稱為機會性致病菌（opportunistic pathogen）。

所謂條件致病菌，通俗的理解就是這個菌種可能本就存在于人體，它和正常菌群之間、和機體免疫力之間可以保持平衡，因此并不會導致患病，甚至可能就是一個“過路菌”。是在某些因素的作用下，這種菌種與機體的平衡、菌群之間的平衡被打破了，這就會造成難治的感染。

人體可以說就是一個儲菌器，如果將腸道、呼吸道、生殖道等腔道中的細菌全部提取出來可能有數千克重！但這些細菌絕大多數都是益生菌或是無害菌，少數有害菌、致病菌可能存在，但是不會致病。這些細菌中，絕大部分對抗生素不耐藥，小部分對抗生素耐藥，當我們過分使用抗生素，比如大量、長期使用廣譜、高級抗生素，不耐藥的細菌會被大量地殺死，剩下的自然是不怕抗生素的耐藥菌。這些菌種此時就成了體內的優勢菌，正常的菌群被殺死后，既沒有其他菌群的代謝產物來抑制條件致病菌的生長，死去的正常菌群也不會搶奪耐藥菌的養分，這就給這些耐藥菌創造了絕佳的生長環境，后果是難以控制的耐藥菌感染。相比于進化過程中的“自然選擇”，這就相當于在人體的內環境中進行了“人工選擇”，人為地選擇出了耐藥菌，還給耐藥菌的生長提供了良好的環境。

這樣的選擇發生在真菌上，可能選擇出來的就是耐藥真菌、“超級真菌”，耳念珠菌就是如此。值得注意的是，真菌普遍存在于自然環境中，同時，也可存在于人體內，目前比較常見的包括曲霉菌感染、毛霉菌感染。

真正發生了嚴重的耐藥細菌、耐藥真菌感染的病例，幾乎都是患有嚴重基礎疾病、長期住院的患者，機體免疫力情況很差，再加上長期、大量地接受抗生素治療。比如嚴重的甲流患者后期經常出現曲霉感染，是因為一直大劑量應用抗生素以后機體里“好的細菌”都沒有了，只有曲霉菌這些耐藥菌生存了下來。這些其實就是一個詞——“菌群失調”。

?抗生素耐藥，緣何愈演愈烈？

我國抗生素耐藥的現狀在世界范圍內是相對嚴重的，這主要還是與我們抗生素的不當使用有關。我國抗生素的使用率與使用量一直處于相當高的水平。在日常的醫療行為中，遇到發熱或可能存在病毒感染的時候，常常不去區分可能發熱的原因，醫生為了盡快控制感染、控制疾病進展，患者為了盡快緩解癥狀、解除疾病，都不約而同地傾向于接受和使用廣譜、高級抗生素治療，這幾乎形成了相對固定的很多醫生和患者的習慣模式和思路。但病毒感染或普通感冒是根本不需要服用抗生素的。很長一段時間內，抗生素盡管作為處方藥，但在街頭藥店中幾乎唾手可得，很多患者也會不正確地自行服用抗生素，治療無效后再去醫院，這都屬于抗生素濫用。而這個觀念亟需規范、更新。

另一方面，由于觀念和條件的限制，很多醫院的感染科建設情況并不好，抗生素使用在很長一段時間內沒能作為一個需要注意的問題被有效、有意識地管控。盡管前些年開始，國家衛計委（現為國家衛健委）、各級醫療主管部門發布了一個又一個日益嚴格的規定、規章來規范抗生素使用，但是由于監管、意識、利益牽扯等多種因素，執行的情況并不理想。

其實抗生素使用應該有一個重要的環節——微生物培養檢測，這項實驗室檢查可以說是抗生素使用的指南與導向。很多醫院微生物檢測的相關人手嚴重不足，難以及時甚至難以有質量地完成微生物檢測，而且通常也需要較長的等待時間（一周甚至更長），國內很多醫院的送檢率遠低于國外。“當然，我們允許經驗用藥，但是經驗用藥必須是有規范、科學地使用，而不是盲目大劑量應用高級抗生素，等送檢結果出來后還是應該按細菌培養的結果針對性地調整用藥，”吳教授說道。

除了醫療領域，抗生素濫用同樣發生在畜牧養殖業中。2017年的一項統計顯示，中國每年生產抗生素原料約21萬噸，年總產量的46.1%（約9.7萬噸）被用于畜牧養殖業中。豬場超量超期用藥隨處可見，多種抗生素混用、“人藥獸用”以及違規使用原料藥等錯誤用藥也時有發生，這不但會造成藥物浪費，還可能導致菌株耐藥。我國喹諾酮類抗生素（諾氟沙星、環丙沙星等）耐藥情況相當嚴重的一個重要原因便是畜牧業大量使用喹諾酮類抗生素。

?當出現“超級細菌”、超級真菌的病例，我們需要害怕嗎？

其實并不需要。在世界范圍內，耐藥菌病例的發生都有一個趨勢：發達地區多于落后地區、城市多于鄉村、大型中心醫院多于地方醫院。目前大多數多重耐藥菌感染病例都發生在衛生條件較好、管理較為嚴格的大型醫院中，這恰恰也給了醫護工作者們更加高效、規范地處理問題的機會。各大醫院都有應對耐藥菌感染的預案、規范，如第一時間嚴格隔離、消毒。美國此次暴發病例甚至拆除了病房的空調系統與地板，也說明針對耐藥菌病例消毒處理的嚴格與認真。

耐藥菌感染的發生需要特殊的環境，幾乎不可能發生大家擔心的耐藥菌大規模流行。當然，確實存在社區獲得性的耐藥菌感染病例，國外曾出現過耐藥菌在小范圍內傳播的案例，但那也與發病社區、群體具有高度相似的抗生素濫用經歷、發病者們相似的身體狀況（基礎疾病、高齡等）有著重要的關聯，健康人群、合理使用抗生素的人群可以無須擔心。

?應對細菌耐藥，我們可以做些什么？

源頭控制，最關鍵

宏觀上說，規范抗生素使用需要各方協調努力，上級主管部門牽頭各醫院的制度建設、醫生的培訓與觀念改變等，都十分重要。而微觀上來說，應對細菌耐藥需要我們每個人從常識、從日常做起。國家在規范醫院抗生素使用方面做了很多努力，規定也越來越嚴格，未來應該可以建立起更加科學健康的抗生素使用模式。獸用抗生素的管控也成為國家衛生工作的重點之一。

很多藥物研發、醫學研究都是在研究怎么用抗生素，而從耐藥菌防范和感染控制的角度來說，醫生和患者都需要思考如何不用、少用抗生素。只有從源頭控制住了抗生素的濫用，才能逐漸恢復抗生素使用與耐藥菌產生之間的平衡。

合理對待，勿恐慌

日常感冒是不需要使用抗生素的，發熱也不是使用抗生素的指征。需要使用抗生素時，一定要前往正規醫院就診，由醫生進行治療。另外，要了解抗生素的使用可能會導致耐藥菌株產生，存在遠期健康風險，因此，盡量不要主動要求醫生使用抗生素。

耐藥菌感染大多發生在醫院，院內也相對容易出現耐藥菌，所以健康人群在院期間需特別注意自我保護。最值得注意的就是手部衛生。醫護工作者們必會的七步洗手法是十分嚴格的洗手消毒方法，大家也可以適當學習，在接觸過醫院等高危環境后一定要做好手部衛生。如果確實因為疾病、探視親友、醫學采訪等原因前往醫院，應主動避開感染病例較多的呼吸科、ICU等，尤其應遠離標注了危險、禁入、遠離或是生化危害標志的區域。

（編輯 ? ?王 ? ?幸）

?鏈接：七步洗手法

口訣：內外夾弓大力（立）腕

第一步（內）：洗手掌。流水濕潤雙手，涂抹洗手液（或肥皂），掌心相對，手指并攏相互揉搓。

第二步（外）：洗背側指縫。手心對手背沿指縫相互揉搓，雙手交換進行。

第三步（夾）：洗掌側指縫。掌心相對，雙手交叉沿指縫相互揉搓。

第四步（弓）：洗指背。彎曲各手指關節，半握拳把指背放在另一手掌心旋轉揉搓，雙手交換進行。

第五步（大）：洗拇指。一手握另一手大拇指旋轉揉搓，雙手交換進行。

第六步（立）：洗指尖。彎曲各手指關節，把指尖合攏在另一手掌心旋轉揉搓，雙手交換進行。

第七步（腕）： 洗手腕、手臂。揉搓手腕、手臂，雙手交換進行。