右美托咪定對60歲以上骨科手術患者術后譫妄的影響

俞紅麗 陳明慧 孫世宇 齊 慧 傅舒昆 林福清

譫妄是一種以暫時性意識水平降低、認知功能障礙為主要特征的神經功能紊亂狀態，也是老年骨科手術患者術后常見的嚴重并發癥之一。譫妄發生后可導致意外拔管、墜床等事件的發生，也可使術后近期和遠期并發癥發生風險升高、住院時間延長、住院費用增加[1]。術后譫妄的發生機制尚不明確，患者的年齡、手術類型、術中麻醉和鎮靜情況、手術并發癥等均與譫妄的發生有一定的相關性。研究[2]顯示，老年骨科手術患者術后譫妄的發生率高，給予有效的心腦組織保護、積極的抗炎治療可降低術后譫妄的發生。右美托咪定屬于α2腎上腺素能受體激動劑，可起到鎮靜、鎮痛、抑制炎性反應、保護神經、維持血流動力學穩定等作用[3]。本研究將右美托咪定用于60歲以上骨科手術患者圍術期，旨在探討右美托咪定對預防術后譫妄發生的應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇同濟大學附屬第十人民醫院2015年6月—2016年8月收治的擇期行骨科非腫瘤手術治療的120例60歲以上患者。納入標準：① 美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ至Ⅲ級；② 年齡60～90歲，性別不限；③ 術前簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分>24分。排除標準：① 合并嚴重心腦血管疾病、呼吸系統疾病、精神和神經系統疾病；② 嚴重心、肺、肝、腎功能不全；③ 長期使用鎮靜藥或其他精神類藥物；④ 有異常麻醉手術恢復史；⑤ 近6個月內有卒中史；⑥ 術前酗酒、長期失眠、軀體功能嚴重下降。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。將患者根據入院先后順序編號，采用隨機數字表法分為術中術后右美組、術中右美組和對照組，每組40例。

1.2 方法 所有患者均不使用術前藥，入手術室后常規監測血壓、心電圖、脈搏血氧飽和度(SpO2)等指標，給予面罩吸氧。開放外周靜脈通道，并輸注乳酸林格液。3組患者均于麻醉誘導前進行神經阻滯麻醉。術中術后右美組、術中右美組于麻醉誘導前，給予右美托咪定0.5 μg/kg負荷量，經靜脈泵10 min以上泵注完畢，隨后予舒芬太尼0.4 μg/kg+丙泊酚1.5 mg/kg+順阿曲庫銨2 mg/kg進行麻醉誘導，置入喉罩，術中吸入七氟烷0.7最低肺泡有效濃度(MAC)維持麻醉，術中給予右美托咪定0.3 μg/kg直至手術縫皮結束；對照組將右美托咪定改為等量0.9%氯化鈉溶液。3組術后均予患者靜脈自控鎮痛(PICA)，術中右美組、對照組鎮痛泵用藥為酒石酸布托啡諾注射液(商品名為諾揚)0.2 mg/kg，術中術后右美組為酒石酸布托啡諾注射液0.15 mg/kg+右美托咪定100 μg。必要時給予麻黃素將血壓波動維持在基礎值的20%以內，若發生高血壓(平均動脈壓相對于基礎值升高>20%)則靜脈注射尼卡地平；若發生心動過緩(心率<50次/min)則靜脈注射阿托品，發生心動過速(心率>100次/min)則靜脈注射艾司洛爾。

1.3 觀察指標 ① 麻醉恢復指標：記錄3組患者的自主呼吸恢復時間、拔除氣管導管時間(拔管時間)、定向力恢復時間、Aldrete評分≥9分時間。② 血管活性藥物用量：記錄術中麻黃素、阿托品、尼卡地平和艾司洛爾等血管活性藥物用量。③ 不良事件：統計3組患者術中術后心動過緩、低血壓、高血壓等不良事件發生情況，并記錄術中血管活性藥物用量。④ 血流動力學指標：在入手術室時(T0)、右美托咪定負荷量或0.9%氯化鈉溶液泵注后(T1)、放置喉罩后(T2)、手術開始(T3)、術畢拔除喉罩后(T4)、出手術室時(T5)各時間點，記錄3組患者的心率、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、SpO2。⑤ 鎮靜情況：記錄3組患者術后1、6、24、48 h的Ramsay鎮靜評分，1分為不安靜，2分為安靜合作，3分為嗜睡但可聽從指令，4分為處于睡眠狀態但能喚醒，5分為呼吸反應遲鈍，6分為處于深睡狀態且呼喚不醒，其中1分為鎮靜不滿意，2～4分為鎮靜滿意，5～6分為鎮靜過度。⑥疼痛情況：記錄3組患者術后1、6、24、48 h的Price-Henry疼痛評分，0分為咳嗽無痛，1分為咳嗽有疼痛，2分為安靜無痛但深呼吸有疼痛，3分為靜息有輕微疼痛但可忍受，4分為靜息有劇烈疼痛且無法忍受。⑦ 譫妄：在麻醉蘇醒期和術后1～4 d采用譫妄評定法(CAM)評估3組患者術后譫妄發生情況。CAM量表包括4項：意識狀態的急性改變，病情反復波動；注意力不集中或不注意；思維紊亂；意識障礙。存在前兩項加上后兩項中任意1項，即為CAM陽性，表示存在譫妄。

2 結 果

2.1 臨床資料 3組間患者的性別構成、年齡、體重、麻醉時間、手術時間、液體入量、術中出血量、尿量的差異均無統計學意義(P值均>0.05)，見表1。

表1 3組患者的臨床資料比較 (N=40)

2.2 麻醉恢復指標比較 3組患者間自主呼吸恢復時間、拔管時間、定向力恢復時間和Aldrete評分≥9分時間的差異均無統計學意義(P值均>0.05)，見表2。

表2 3組患者的麻醉恢復指標比較

2.3 血管活性藥物用量比較 術中術后右美組和術中右美組的阿托品用量顯著多于對照組(P值均<0.05)，尼卡地平用量顯著少于對照組(P值均<0.05)，前兩組間的差異無統計學意義(P值均>0.05)。3組間麻黃素和艾司洛爾用量的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。見表3。

表3 3組患者血管活性藥物用量比較

與對照組比較：①P<0.05

2.4 不良事件發生情況比較 術中術后右美組發生心動過緩2例(5.0%)，低血壓和高血壓各1例(2.5%)，無低氧血癥病例；術中右美組發生心動過緩1例(2.5%)，低血壓2例(5.0%)，無高血壓和低氧血癥病例；對照組發生低血壓和低氧血癥各1例(2.5%)，高血壓4例(10.0%)，無心動過緩病例。3組間心動過緩、低血壓、高血壓和低氧血癥等不良事件發生率的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。

2.5 不同時間點血流動力學相關指標比較 術中術后右美組和術中右美組T1至T5時間點的心率、SBP、DBP均顯著低于同組T0時間點(P值均<0.05)，兩組T1至T5時間點各血流動力學指標均平穩。對照組T1、T3和T4時間點的心率，以及T1至T3時間點的SBP和DBP均顯著低于同組T0時間點(P值均<0.05)。術中術后右美組和術中右美組T2、T4和T5時間點的心率，T2時間點的SBP，以及T4和T5時間點的DBP均顯著低于對照組同時間點(P值均<0.05)。3組內和各組間SpO2的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。見表4。

表4 3組患者不同時間點血流動力學相關指標變化情況比較

1 mmHg=0.133 kPa；與同組T0時間點比較：①P<0.05；與對照組同時間點比較：②P<0.05

2.6 術后不同時間點Ramsay鎮靜評分和Price-Henry疼痛評分比較 術中術后右美組術后6、24、48 h的Price-Henry疼痛評分均顯著低于同組術后1 h(P值均<0.05)，且逐漸降低，組內各時間點間Ramsay鎮靜評分的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。術中右美組和對照組術后6、24、48 h的Ramsay鎮靜評分均顯著低于同組術后1 h(P值均<0.05)，Price-Henry疼痛評分均顯著高于同組術后1 h(P值均<0.05)。術中術后右美組術后6、24、48 h的Ramsay鎮靜評分均顯著高于對照組同時間點(P值均<0.05)，Price-Henry疼痛評分均顯著低于對照組同時間點(P值均<0.05)。見表5。

表5 3組患者術后不同時間點Ramsay鎮靜評分和Price-Henry疼痛評分比較 分)

與同組術后1 h比較：①P<0.05；與對照組同時間點比較：②P<0.05

2.7 麻醉蘇醒期和術后1～4 d譫妄發生率比較 術中術后右美組和術中右美組麻醉蘇醒期均無發生譫妄病例，對照組麻醉蘇醒期發生譫妄1例(2.5%)，3組間麻醉蘇醒期譫妄發生率的差異無統計學意義(P>0.05)。術中術后右美組、術中右美組和對照組術后1～4 d分別發生譫妄1、3、8例，譫妄發生率分別為2.5%、7.5%和20.0%，術中術后右美組術后1～4 d的譫妄發生率顯著低于術中右美組和對照組(P值均<0.05)。

3 討 論

Hempenius等[4]的研究結果顯示，10%～50%的老年手術患者術后發生譫妄，這與電解質紊亂、缺血缺氧、感染、咪達唑侖類精神藥物的使用、器官衰竭等多種因素有關。譫妄的發生不僅會導致住院時間延長，也提高了患者近期、遠期并發癥發生率和病死率。近年來，大量研究[5]結果表明，右美托咪定預防術后譫妄的效果滿意。右美托咪定可起到劑量依賴性鎮痛、催眠、鎮靜、抑制交感神經活性等作用，對心血管系統可發揮雙相調節作用，使用后最初可使外周血管收縮，導致血壓暫時性上升，并反射性誘發心動過緩，這主要是由右美托咪定直接激動突觸后α2腎上腺素能受體而引發；持續輸注可導致低血壓的發生，其原因在于交感神經的興奮性下降，迷走神經沖動增強引起血管舒張[6-8]。本研究中術中術后右美組和術中右美組均給予右美托咪定0.5 μg/kg負荷量，輸注時間在10 min以上，有效防止了一過性高血壓的發生。雖然右美托咪定并不直接作用于心肌，但可通過增加后負荷、減慢心率，進而減少心輸出量[9]。本研究中，3組患者各項麻醉恢復指標、不良事件發生率的差異均無統計學意義，表明使用右美托咪定安全性高，不會造成呼吸抑制。

右美托咪定為高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，可起到中樞性抗交感作用，產生近似于自然睡眠狀態的鎮靜效果，臨床常將其用于ICU患者的鎮靜處理[10]。陳曉梅等[11]通過分析顱內腫瘤手術患者圍術期血流動力學變化的情況發現，右美托咪定能有效抑制血清S100β蛋白水平的上升。S100β是譫妄和阿爾茲海默癥的敏感標志物，血清S100β蛋白水平的升高與術后譫妄、認知功能障礙的發生密切相關。盡管譫妄的發生機制目前仍未完全清楚，但大腦缺血缺氧導致的中樞神經組織氧供需平衡障礙、代謝失衡是譫妄發生的重要原因。當神經細胞出現功能障礙、神經遞質表達異常，可引起一系列神經功能紊亂癥狀，患者的認知和行為發生改變，引起譫妄。因此，保持良好的腦組織氧供和血供有助于保護神經系統正常的生理功能[12]。而右美托咪定之所以能降低術后譫妄的發生率，其機制在于其對中樞神經系統和外周的α2腎上腺素能受體起到高選擇性激動作用，降低交感神經興奮性，促使應激狀態下升高的血壓下降、心率減慢，減少皮質醇的釋放，維持術中血流動力學的穩定性和良好的腦灌注，能有效減少術后譫妄的發生[13]。杜寧等[14]的研究還顯示，右美托咪定可降低術中、術后血液乳酸值，乳酸值可反映組織灌注和氧合狀況，可見，右美托咪定能保護老年骨科手術患者的循環功能。

本研究中，術中術后右美組和術中右美組于麻醉誘導前給予右美托咪定0.5 μg/kg負荷量，并于術中給予右美托咪定0.3 μg/kg維持至手術縫皮結束，自右美托咪定負荷量泵注后開始至出手術室時，患者的血流動力學指標心率、SBP、DBP均穩定地維持在較低水平，而泵注等量0.9%氯化鈉溶液的對照組，術中血流動力學出現了明顯波動。此外，術中術后右美組和術中右美組的尼卡地平用量均顯著少于對照組。上述結果提示，術中使用右美托咪定有助于維持患者的血流動力學穩定[15-16]。本研究中，術中術后右美組在術后鎮痛泵用藥中加入了右美托咪定，術中右美組未加，結果顯示，術中術后右美組術后1～4 d的譫妄發生率僅為2.5%，顯著低于術中右美組的7.5%和對照組的20.0%，提示術后持續使用右美托咪定有助于降低術后譫妄發生率。而通過對比3組術后1、6、24、48 h時的Ramsay鎮靜評分和Price-Henry疼痛評分發現，術中術后右美組術后6、24、48 h的Price-Henry疼痛評分逐漸下降，均顯著低于同組術后1 h，Ramsay鎮靜評分無明顯變化；術中術后右美組術后6、24、48 h的Ramsay鎮靜評分和Price-Henry疼痛評分均顯著優于對照組，提示術后持續使用右美托咪定可有效減輕患者的疼痛程度，避免患者因疼痛引起躁動不安。

綜上所述，右美托咪定可有效維持60歲以上骨科手術患者術中血流動力學的穩定性，減輕術后疼痛程度，以及降低術后譫妄發生率，值得臨床進一步推廣應用。