補中益氣湯調控氣虛型脆性糖尿病血糖穩態臨床研究

王 斌，賈靜靜，王英月，吳深濤

(1．天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381；2.徐州市中醫院，江蘇 徐州 221000；3.天津中醫藥大學，天津 300193)

脆性糖尿病(BD)是糖尿病(DM)中的一種特殊類型，主要見于Ⅰ型糖尿病和某些胰島功能近乎衰竭的晚期II型糖尿病患者。BD患者病情極不穩定，具有血糖晝夜波動大、低血糖與酮癥反復交替的特點，BD患者更易發生慢性并發癥[1]，因此受到廣泛關注。目前BD的病因及發病機制尚未明確，多認為與自身胰島素分泌的絕對缺乏有關。根據BD的臨床特征，其中醫病機與中焦脾胃的氣機升降有關，大多數患者因全身氣機升降失調，常表現出中氣不足、氣虛下陷諸癥，有研究指出補中益氣湯治療脆性糖尿病具有一定療效[2]。

目前關于血糖波動的研究多采用動態血糖監測(CGMS)的方式，呂麗芳等[3]的研究中，對T2DM患者同時進行CGMS以及每日7次自我血糖監測(SMBG)，以CGMS為金標準，驗證7次SMBG同樣可以準確評估血糖波動水平。本研究通過SMBG方式，觀察補中益氣湯對氣虛型脆性糖尿病患者血糖波動幅度、低血糖發生率的影響，探討分析其安全性和有效性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年11月至2016年12月就診于天津中醫藥大學第一附屬醫院內分泌門診及病房符合納入標準的脆性糖尿病患者32例，采用隨機數字表法分為治療組和對照組各16例，所選患者均自愿作為受試對象，并簽署知情同意書。對照組男6例，女10例，平均年齡(60.69±10.67)歲，平均病程(11.29±6.78)年，糖化血紅蛋白(HbA1c)(9.38±2.02)%；治療組男5例，女11例；平均年齡(53.31±10.11)歲，平均病程(10.56±6.93)年，糖化血紅蛋白(HbA1c)(9.71±2.17)%。兩組患者的性別、年齡、病程、糖化血紅蛋白等各項指標經統計學分析，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 糖尿病診斷標準參照1999年WHO糖尿病診斷標準；脆性糖尿病診斷標準參照第2版《實用內分泌學》提出的診斷標準[4]。

1.2.2 中醫證候診斷標準 參照2002年中國醫藥科技出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定關于氣虛證的診斷標準：氣虛證主癥：①倦怠乏力；②氣短懶言；③舌質淡、舌體胖或有齒印、苔薄白；④脈細弱。次癥：消瘦、自汗、心悸、頭暈目眩、面色蒼白、失眠不寐。氣虛證主癥2項，加次癥2項，即可診斷。根據以上對氣虛證的診斷，制定癥狀分級量化評分表，以0、1、2、3分分別表示無、輕、中、重度癥狀，治療前后對入選的每位患者進評分。

1.3 納入標準

(1)符合上述西醫診斷標準和中醫證候診斷標準；(2)年齡在18～75歲之間；(3)入選時無糖尿病酮癥、酮癥酸中毒，或該病已消除；(4)同意參加本研究者。

1.4 排除標準

(1)治療過程中出現糖尿病酮癥、酮癥酸中毒等糖尿病急性并發癥及嚴重感染者；(2)嚴重腦肝腎疾病、心力衰竭、肺心病、先天性心臟病、惡性腫瘤、心肌病、自身免疫性疾病。血肌酐>221 μmol/L，或血鉀>5.5 mmol/L，出現休克狀態或持續嚴重低血壓以及收縮壓<80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者；(3)不愿意配合治療者(指不能配合飲食控制或不能按規定用藥而影響療效者)及精神病患者；(4)過敏體質及對受試藥物處方中藥物過敏者；(5)妊振或哺乳期婦女。符合上述中任意一項即排除。

1.5 治療方法

兩組均給予包括糖尿病教育、心理疏導[5]、飲食指導[6]、運動治療[7]等一般治療，貫穿整個試驗周期。兩組均以治療4周為1個療程。入選的32例患者均沿用原有的治療方案，具體見表1，經χ2檢驗，兩組患者西醫治療方案比較差異無統計學意義(P>0.05)，均具有可比性。

表1 兩組患者西醫治療方案比較 (n)

血糖控制目標參照《中國Ⅱ型糖尿病防治指南(2013版)》：FPG控制在4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制在10.0 mmol/L以下，血糖≤3.9 mmol/L時視為低血糖，血糖≤2.8 mmol/L為嚴重低血糖。根據患者血糖情況為其制定統一的胰島素劑量和口服藥調整方法，具體：①根據FPG調整胰島素劑量，基礎胰島素調整方法：如FBG<4.4 mmol/L時，則減少基礎胰島素用量的1～4U；如FBG>7.0 mmol/L，則增加基礎胰島素用量的1～4U。預混胰島素(參考2013年中華醫學會內分泌學分會發布的預混胰島素臨床應用共識)調整方法：空腹/餐前血糖水平<4.4 mmol/L時，減2U胰島素；空腹/餐前血糖水平在4.5～7.0 mmol/L時，注射劑量不變；空腹/餐前血糖水平在7.1～10.0 mmol/L時，增加2U胰島素；空腹/餐前血糖水平在>10.0 mmol/L時，加4U胰島素。②根據下一餐前血糖值，調整阿卡波糖的用量，或調整餐時胰島素劑量1～2U。③如果出現空腹或夜間低血糖或低血糖癥狀，則酌情減少睡前胰島素和(或)晚餐前胰島素劑量；如果日間兩餐間出現低血糖，則酌情減少上一餐的餐時胰島素劑量或阿卡波糖用量。治療期間采用醫生指導和患者自我調整相結合的方式，對于有能力進行血糖監測、感知低血糖、可以進行自我管理的患者，以在醫生的指導下進行自我監測及用藥調整為主，對于無法進行自我管理的患者，醫生采取門診或電話隨訪的形式，根據其血糖情況指導其進行調整。

對照組采用一般治療配合原有的降糖治療方案。治療組患者在自身一般治療及原有降糖方案基礎上加服補中益氣湯加減治療，方藥組成：黃芪30 g、白術15 g、陳皮10 g、升麻6 g、柴胡10 g、黨參15 g、當歸15 g、甘草6 g，湯劑由天津中醫藥大學第一附屬醫院中藥房使用自動煎藥機熬制或患者在家自行熬制。1 劑/天，水煎服，每日早晚溫服150 mL。

1.6 觀察指標

(1)安全性指標。 ①血常規、尿常規檢查：治療前后各檢查1次；②肝功能(ALT、AST)、腎功能(肌酐、尿素氮)：治療前后各檢查1次；③記錄不良反應：詳細記錄不良反應的表現、嚴重程度及消除方法等。

(2)療效性指標。 記錄患者每天血糖情況，選取每周血糖波動最大1天及相鄰1天的血糖譜計算血糖穩定性指標，包括：①日內血糖波動評價指標：血糖水平標準差(SDBG)、最大血糖波動幅度(LAGE)；②日間血糖波動評價指標：空腹血糖變異系數(FPG-CV)、日間血糖平均絕對差(MODD)；③餐后血糖波動評價指標：餐后血糖波動幅度(PPGE)[8]；④低血糖危險評價指標：記錄低血糖事件并詳細記錄血糖值、臨床癥狀、處理方法及恢復時間等，計算低血糖發生率(低血糖發生率=發生低血糖的例數/該組患者總例數×100%)。

采用尼莫地平法計算，證候積分減少=[(療前積分-療后積分)/療前積分]×100%。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較

兩組患者治療前中醫證候積分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者中醫證候積分均較治療前有明顯改善，組內治療前后比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，且治療組改善程度優于對照組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 分)

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.2 兩組患者中醫證候綜合療效比較

中醫證候綜合療效方面，治療組患者總有效率為100.0%，優于對照組的94.0%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者中醫證候綜合療效比較 [n(%)]

注：與對照組比較*P<0.01。

2.3 兩組患者治療前后各療效指標比較

治療后兩組患者全天SDBG、LAGE、PPGE比較差異均存在顯著統計學意義(P<0.01)，FPG-CV、MODD比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

組別時間SDBGLAGEFPG-CVMODDPPGE治療組(n=16)治療前4.14±1.6112.88±5.340.16±0.124.94±1.366.60±3.85治療后1.14±0.50*#3.54±1.59*#0.04±0.02*##1.23±0.44*##3.21±1.57*#對照組(n=16)治療前4.26±1.4312.77±4.520.19±0.174.39±1.268.66±5.36治療后2.26±0.81*7.19±2.34*0.10±0.07*2.29±0.60*6.96±2.31*

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.01，##P<0.05。

2.4 兩組患者治療期間低血糖發生情況比較

治療期間，治療組低血糖和嚴重低血糖發生率均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療期間低血糖發生情況比較 [n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.5 安全性

兩組患者治療觀察期間，均未出現明顯不良反應，亦無病例因嚴重不良反應而脫落。兩組患者治療前后血常規、尿常規、肝腎功能等指標均在正常范圍內，未見異常變化。

3 討論

有研究顯示，糖調節受損患者氣虛證候的發生率為53.6%[9]；許宋超采用動態血糖監測對52例住院的Ⅱ型糖尿病患者進行研究，結果顯示：氣陰兩虛證、陰陽兩虛證及兼夾血瘀脈絡者平均血糖波動幅度較大，差異有統計學意義(P<0.05)[10]；張沛然等[11]亦對Ⅱ型糖尿病患觀察研究后指出：虛證類證候的患者血糖波動性較大，其中陰陽兩虛證血糖波動性最大。故對于Ⅱ型糖尿病患者而言，虛證(含氣虛)患者更容易出現血糖波動。

氣虛型脆性糖尿病患者除“三多一少”癥狀外，常伴有中氣不足、氣虛下陷之證，表現為乏力、氣短、形體偏瘦、舌淡苔薄白、脈細數等癥，而脆性糖尿病患者發生低血糖時，其癥所見乏力、氣短、汗出、頭暈目眩、心悸、面色蒼白等與中氣不足、氣虛下陷等證候相契合。由此可見，調節中焦脾胃氣機為治療氣虛型脆性糖尿病、穩定血糖波動性的關鍵，調暢全身氣機為治療氣虛脆性糖尿病的最終目的。補中益氣湯是調節脾胃及臟腑全身氣機之方，其中大劑量黃芪的使用更是平衡血糖的關鍵靶藥，現代藥理學研究表明，黃芪對血糖有雙向調節作用[12]。黃芪升陽補氣，李杲認為“黃芪……益元氣而補三焦”，因此臨床治療低血糖反應，當以補氣升陽為大法，善用補氣之要藥黃芪，升麻、柴胡升舉陽氣，以防氣虛下陷，黨參、白術補氣健脾，炙甘草補氣溫中，共建回陽益氣之功。全方以甘溫之劑補益中氣，其目的在于使中氣旺，使中焦脾胃升降功能恢復，從而調暢全身臟腑氣機[13]。

本研究通過臨床觀察發現，在血糖穩定性方面，治療組在改善患者日間、日內及餐后血糖波動幅度方面較對照組有明顯優勢，同時，在降低低血糖及嚴重低血糖發生率方面治療組優于對照組。所以，補中益氣湯能改善氣虛型脆性糖尿病患者的血糖波動，并降低低血糖及嚴重低血糖發生率。