應用直接抗病毒藥物治療丙型肝炎的現狀與展望

杜凌遙 唐紅

丙型肝炎病毒(HCV)全球感染人數超過7 000萬。HCV感染慢性化明顯增加了肝硬化、肝衰竭、肝癌等終末期肝病的發生。HCV有8個基因型和數十種亞型，基因1型病毒株流行最廣，其次為3型、2型、4型及其他。各基因(亞)型病毒株在地域分布和感染后誘發的自然病程上存在差異，如3型多在印度、巴基斯坦分布且更容易導致肝癌的發生[1]。

HCV感染后如無治療禁忌應立即進行抗病毒治療，抗病毒治療的目的在于清除病毒從而避免嚴重并發癥。近幾年出現的直接抗病毒藥物(DAAs)因療效好、安全性佳，成為治療HCV感染的一線藥物。DAAs藥物的發展從針對基因1型HCV的第一代藥物Telaprevir和Boceprevir開始，到2014年NS5B聚合酶抑制劑Sofosbuvir(SOF)出現，才真正實現里程碑式的跨越。 SOF是第一個真正可以替代干擾素清除HCV的口服藥物，可以與利巴韋林聯合治療基因2、3型病毒株的感染或者和其他DAAs組合治療非2、3型病毒株感染。隨著獲批的DAAs日益增多，治療方案的選擇也逐漸增加。應該了解所有方案的優勢與局限，合理選擇應用，才能得到最大治療獲益[2]。

一、現有DAAs治療方案的特點

現階段我國已獲批的DAAs藥物(含復方制劑)一共有10種(表1)。通過不同靶點藥物之間組合或與利巴韋林組合，可以形成十多種全口服的治療方案。基因型仍然是影響方案選擇的關鍵，部分方案可以覆蓋所有基因型，而某些方案僅針對某種特異基因型。因此在啟動DAAs治療前進行HCV基因型檢測仍十分必要。除此以外，合并疾病、共用藥物、是否初治、肝臟硬度及CTP評分等均對方案選擇存在影響。

(一)全基因型治療方案

我國現有上市的藥物中全基因型方案包括：SOF聯合利巴韋林，SOF聯合DAC，SOF/VEL三種。

在中國大陸地區的Ⅲ期臨床研究中，SOF聯合利巴韋林12周到24周方案在基因型1、2、3和6型HCV感染者中均顯示出較高的治療后12周持續病毒學應答率(SVR12：92%～100%)。尤其針對基因2型HCV感染，第一代NS5A抑制劑療效欠佳，在較長一段時間里SOF聯合利巴韋林是這類患者僅能選擇的治療方案；而24周的SOF聯合利巴韋林更是3型HCV感染的第一個全口服方案。但由于利巴韋林存在溶血等不良反應，且SOF作為單一DAA應用于治療時易受耐藥相關替換(RAS)影響，該方案在真實世界中并未顯示出與其臨床注冊研究相當的有效性，不良事件發生率反而增加。因此，目前該方案并不被歐美或我國指南作為常規的全基因型治療方案推薦，僅在治療選擇有限時使用[3-4]。

表1 目前中國已經上市的DAAs藥物

*該藥暫未在中國上市，但已經進入新藥審批綠色通道

SOF聯合DAC是通過研究者發起的臨床研究而被證實有效的治療方案。由于不含蛋白酶抑制劑，與其他藥物合并使用時藥物間相互作用小，該方案可以應用于有失代償風險，甚至已處于失代償期的肝硬化患者，也可應用于肝移植和HIV合并感染者。多個臨床研究顯示在不同人群中，該方案的SVR12可以達到95%左右。因此，在既往歐美及我國指南中，該方案聯合或不聯合利巴韋林使用12～24周被推薦用于所有基因型的HCV感染者。然而在2018年更新的EASL指南卻不再對該方案進行推薦。藥物經濟學因素和完善前期臨床研究數據的替代方案出現可能是影響指南推薦決策的原因。

SOF/VEL是目前應用最廣的全基因型治療方案，也是當下主流指南更為推薦的全基因型方案。其中的第二代NS5A抑制劑VEL有較強的HCV的抑制活性，與SOF聯合應用12周可用于所有基因型患者的治療，尤其在非基因3型的HCV感染者中，SVR12可以高達96%～100%。但是在基因3型HCV感染者中，12周SOF/VEL的治療有效率有待進一步提高。基因3型HCV是DAAs難治型病毒株，有肝硬化或RAS(如Y93H)的基因3型患者推薦加用利巴韋林以提高應答率。我國基因3b型患者中A30K+L31M聯合突變率高，SOF/VEL在中國的Ⅲ期臨床注冊研究中治療失敗的受試者也多為基因型3b型肝硬化患者。因此，在此類患者中同樣推薦加用利巴韋林以提高療效。

(二)基因型特異性治療方案

在全基因型治療方案之外，基因1型和4型HCV感染也可以選擇SOF/LED、3D方案、SOF聯合蛋白酶抑制劑SMV、EBR/GBR等進行治療。

盡管暫時缺乏頭對頭研究，仍有幾個大規模真實世界的注冊研究提示，含有NS5A抑制劑的方案優于SOF聯合蛋白酶抑制劑。此外，SOF/LED、3D方案、SOF聯合蛋白酶抑制劑方案中均含有NS5B抑制劑，這似乎提示了抑制聚合酶的重要性。然而，EBR/GBR中因為含有第二代蛋白酶抑制劑，雖然沒有靶向NS5B，卻仍然在基因1b型和4型感染者中顯示出同樣強效的抗病毒能力。

(三)肝功能失代償患者

部分HCV感染者在明確診斷時已進入失代償肝硬化期(Child-Turcotte-Pugh B或C)，或者在肝移植后HCV復發。由于蛋白酶抑制劑主要在肝臟進行代謝，在這部分患者中使用含蛋白酶抑制劑的方案有導致肝功能失代償加重的風險，不含蛋白酶抑制劑的方案更為安全。基因型特異性方案SOF/LED，全基因型方案SOF/VEL、SOF+DAC均是可以選擇的方案，并需要通過聯合利巴韋林以縮短療程，提高療效。

(四)合并慢性腎臟疾病患者的治療選擇

無論是因為透析感染HCV抑或是HCV的肝外表現，HCV感染者常伴有腎功能不全。SOF需要通過腎臟清除，因此在腎小球濾過率低于30 mL/min的患者中未被批準使用；而利巴韋林在腎功能不全的患者中更不易耐受。尋求主要通過肝臟，較少或者不通過腎臟清除的DAAs方案是解決此類問題的關鍵。目前有三種不含SOF的方案被批準應用于終末期腎病患者，包括EBR/GBR，3D或者奧比帕利單用。然而這三個方案只能應用于基因1、4型HCV感染者，其他基因型感染者的治療仍然存在問題。

(五)DAA治療失敗患者再治療的選擇

盡管DAAs有較高的病毒學應答率，仍然存在治療失敗的患者。依從性不佳、治療早期中斷用藥、再感染、RAS、初治方案選擇不當等都可能導致DAAs治療失敗。

SOF具有高耐藥屏障，目前僅有體外研究證實S282T與SOF耐藥相關，其他RAS位點的相關性并不明確。基因1型感染者使用SOF聯合利巴韋林或者SOF聯合PR方案治療失敗后，可以選擇基于NS5A抑制劑的方案進行再治療，如SOF/LED或者SOF/VEL。非基因1型感染者可以選擇SOF/VEL，但研究數據并不充分。POLARIS研究更提示基因1a型和3型可能影響HCV感染者在接受SOF/VEL再治療時的病毒學應答率。

蛋白酶抑制劑治療失敗患者多有藥物誘導的RASs出現，基因1a型HCV最常出現的RASs多在D168位點，基因1b型HCV還可能在D168E基礎上出現R155K。RASs的存在導致病毒株對所有NS3/4A蛋白酶抑制劑均耐藥，因此，切換為基于NS5A抑制劑的方案(SOF/LED、SOF/VEL或者SOF+DAC)可能是更好的選擇。

大部分NS5A抑制劑對所有基因型的HCV病毒株具有抗病毒活性，但耐藥屏障較低。在基于LED或者DCV方案治療失敗的患者中，Q30H/R、L31M和Y93H為常見RASs。其中，在基因1b型病毒株中L31M和Y93M常見；在基因3型中Y93H常見。SOF/VEL聯合利巴韋林治療24周是歐盟第一個批準可以在NS5A抑制劑經治患者中使用的再治療方案。第二代NS5A抑制劑VEL耐藥屏障較第一代有所提升，但治療失敗仍然存在。小樣本II期臨床研究證實，VEL經治患者使用SOF/VEL聯合利巴韋林24周，可以使91%的感染者獲得病毒學應答。該研究同樣證實了SOF/VEL聯合利巴韋林24周作為NS5A抑制劑經治患者再治療方案的有效性。

二、新的治療方案的特點

(一)新的泛基因型復合制劑

Glecaprevir/Pibrentasvir (GLE/PIB)復合制劑中的兩個成分分別靶向NS3/4A和NS5A，GLE在肝臟代謝，通過膽汁清除，PIB以原型形式通過膽汁清除，兩藥幾乎不在腎臟中代謝。二者在體外研究中對所有基因型的HCV病毒株均顯示出強大的抗病毒活性。全球范圍內已有多個III期臨床研究評價了8～16周GLE/PIB方案在基因1～6型非肝硬化或代償期肝硬化HCV感染者中的療效和安全性，結果顯示97%～100%的患者均可以獲得持續病毒學應答。安全性方面，GLE/PIB方案8周及12周療程的嚴重不良事件(SAE)發生率分別為2%和3%，而其中DAA相關的SAE或停藥事件總體小于1%。此外，PIB的耐藥屏障高于其他NS5A抑制劑，已知的NS5A上28、30、31和93位點RASs均不會影響其抗病毒活性。因此，歐洲肝病學會及美國肝病學會指南均指出GLE/PIB方案在DAAs初治患者中的療效不受基線RAS影響，無需檢測基線RAS情況。

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir(SOF/VEL/VOX)已在歐洲、加拿大和美國獲批。該藥物同時靶向NS5B、NS5A和NS3/4A。其12周方案被批準應用于NS5A治療失敗的非肝硬化或代償期肝硬化患者。在歐洲，8～12周的方案也被批準應用于初治的非肝硬化或者代償期肝硬化患者。四項大型III期臨床研究(POLARIS系列研究)評價了該方案的療效和安全性，結果顯示無論何種基因型，是否NS5A抑制劑經治，是否產生藥物誘導的RASs，超過95%的患者可以獲得持續病毒學應答[5-6]。

(二)如何在現有路徑中應用新方案

我國現有的全口服方案中，SOF/VEL是最常被選擇的泛基因型治療方案。因此，當新的DAAs上市后，以SOF/VEL和GLE/PIB作為主力，再以SOF/VEL/VOX作為后備力量，將可以解決幾乎所有HCV感染的治療挑戰。8～16周的GLE/PIB方案雖然可以治療所有基因型HCV的感染者，但其最顯著的優勢在針對基因1a型病毒株時強大的抗病毒活性。不僅如此，無論患者是否經治，是否存在肝硬化，均不會影響該方案的抗病毒效應。

SOF/VEL/VOX作為同時靶向三個靶點的藥物，具有更強的抗病毒活性。雖然該藥在歐洲被批準應用于初治，但考慮到SOF/VEL和GLE/PIB的可及性更廣，多數專家更推薦將其納入二線治療選擇，而非一線治療。

基因3型DAAs經治肝硬化患者的治療是大部分DAAs方案的軟肋，8周的SOF/VEL/VOX方案是基因3型經治代償期肝硬化人群的一種選擇，16周的GLE/PIB方案也適宜在該類患者中應用。

GLE和PIB均不通過腎臟代謝和清除，使得該方案在慢性腎功能不全患者中有極佳的應用前景。2018年美國肝病會議報道了一項匯總分析，納入2項III期開放性、多中心研究，分析了基因1～6型HCV感染合并CKD4～5期患者接受GLE/PIB方案治療的療效，總體SVR12為98%。如患者并非肝硬化，基因3型PR經治，暴露過其他DAAs等需延長療程的指征，8周的GLE/PIB方案足以讓其獲得滿意的病毒學應答率。GLE/PIB方案及EBR/GBR方案在基因1型和4型伴腎功不全患者中均有滿意的療效，GLE/PIB方案也應被推薦應用于其他基因型的感染者。

此外，盡管美國和加拿大批準GLE/PIB方案應用于基因1型DAAs經治患者的再治療，歐盟卻并未批準其挽救治療適應證。尤其在既往應用蛋白酶抑制劑聯合NS5A抑制劑治療失敗的患者中，再治療的應用更需謹慎。如果確實必要，建議進行RASs檢測。SOF/VEL/VOX在再治療中有更為明顯的優勢。由于同時靶向三個位點，且均有較高耐藥屏障，應用SOF/VEL/VOX進行挽救治療時無須檢測RASs。當GlE/PIB治療失敗后，SOF/VEL/VOX可以應用于挽救治療。近期也有研究表明，SOF+GlE/PIB也可應用于GlE/PIB治療失敗患者的再治療。

三、仍然存在的挑戰

由于均含有蛋白酶抑制劑，GLE/PIB、SOF/VEL/VOX、SOF+ GLE/PIB不被推薦應用于失代償期肝硬化患者。此外，當SOF/VEL/VOX治療失敗后，挽救治療方案也并不明確，加用利巴韋林并延長療程至24周，或者使用SOF聯合GlE/PIB及利巴韋林至16周可能是此時進行再治療的候選方案，但是還需要進一步的研究數據支撐。更重要的是，目前兒童HCV感染的DAAs治療方案仍然欠缺。SOF/LED和SOF聯合利巴韋林是目前僅有的可供12歲以上青少年選擇的全口服方案。因此，要完成WHO提出的2030年清除丙肝的目標，我們仍然需要繼續努力。