重復經顱磁刺激對不完全性脊髓損傷患者的臨床療效觀察

脊髓損傷(Spinal Cord Injury，SCI)不僅造成患者損傷平面以下感覺和(或)運動的功能障礙，而且對患者的身心健康和日常生活質量造成嚴重的影響[1-2]，據報道40%～81%的脊髓損傷患者傷后會出現神經性疼痛(neuropathic pain, NP)，常表現為在損傷平面附近的神經節段感覺區域有頑固的自發性疼痛，或觸發性疼痛，或痛覺過敏等癥狀，在患者創傷后加重了其焦慮癥狀和抑郁癥狀[3]。已有研究表明10Hz頻率重復經顱磁刺激(repetitive transcraniat magneticstimulation，rTMS)可促進不完全性脊髓損傷大鼠運動功能恢復[4]。琚芬等[5]在rTMS對脊髓損傷后神經性疼痛及大腦皮質興奮性影響的研究中證實，rTMS可以改善腦皮質電生理狀態。本研究旨在觀察C4～T12不完全性脊髓損傷患者在常規康復的基礎上輔以6個月的rTMS治療后，觀察患者的神經性疼痛和運動功能獨立性的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月～2018年6月期間在昆山市康復醫院和蘇州科技城醫院共招募脊髓損傷住院康復治療患者。納入標準：患者脊髓損傷有明確的手術或(和)外傷史；經核磁共振證實為脊髓損傷，脊髓損傷平面為C4～T12；參照美國脊髓損傷協會(American Spinal Injury Association，ASIA)制定ASIA 2011脊髓損害分級為C或D級[6]；患者年齡18～65歲；患者損傷平面周圍的神經節段感覺區域有頑固的自發性疼痛，或觸發性疼痛，或痛覺過敏等癥狀。排除標準：對經顱磁刺激不耐受者(如出現頭皮嚴重麻木或明顯疼痛、面肌明顯痙攣、頭暈、惡心等引起其他身體明顯不適)；體內置有心臟起搏器、頭部有金屬內置物、頸部有金屬內固定(鈦合金除外)；有癲癇病史或腫瘤等惡性疾患；并發腦外傷或伴有C6-C8頸神經根和外周神經損傷。經受試者招募，兩單位各入選24例患者，共48例患者，各單位按隨機區組法(1:1)分為觀察組和對照組,每組各24例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義。見表1。

表12組患者一般資料比較

項目觀察組對照組t/χ2、P例數(例)2424性別(例) 男15120.762、0.383a 女912年齡(歲,x-±s)38.67±8.8538.04±8.530.249、0.804b病程(月,x-±s)7.83±2.767.46±3.260.430、0.669cASIA分級(例) C10130.751、0.386a D1411損傷平面(例) C4～C819160.949、0.330d T1～T1258

a.Pearsonχ2檢驗；b.修正t檢驗；c.t檢驗；d.連續校正χ2檢驗

1.2 方法 參與本研究人員均接受為期2周的科研方案實施培訓和治療方法學習，并經課題組考核。研究觀察為6個月，對照組患者在常規藥物及康復治療的基礎上輔以安慰劑治療(極低閾強度的經顱磁刺激治療)，觀察組在常規藥物及康復治療的基礎上輔以80%閾強度的經顱磁刺激治療，疼痛藥物治療方法如下：患者出現神經源性疼痛不耐受或者明顯影響患者日常活動時，讓患者口服普瑞巴林膠囊(75mg/次，每天2次)，疼痛特別嚴重時，口服普瑞巴林膠囊(150mg/次，每天2次)。為避免該類藥物明顯的影響患者治療前后的評定結果，在每次評定前2周內暫停使用該類藥物。常規康復治療：主要包括轉移與步行訓練、上下肢力量訓練、脊柱核心肌群穩定性訓練、作業治療、日常生活自理能力訓練，以及癱瘓肌肉功能性電刺激治療等；對照組患者在常規康復的基礎上輔以安慰劑治療(接受極低閾強度的rTMS治療，閾強度為5%～10%靜息運動閾值)，觀察組患者在常規康復的基礎上輔以80%閾強度的rTMS治療。rTMS的治療方法[7]：治療設備為武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司生產的重復經顱磁刺激治療儀(型號CCY-I)，選用“8”字治療線圈，脈沖磁場峰值強度為3T。第一步，確定靜息運動誘發電位閾值(resting motor threshold，RMT)：室溫20℃～26℃，患者為仰臥位，用U形枕固定患者頭部，使用經顱磁治療儀配備的 “8”字線圈對患者大腦初級運動皮層(primary motor cortex，M1區)進行單脈沖法磁刺激，在患者對側手的第一背側骨間肌用表面肌電儀記錄運動誘發電位(motor evoked potential，MEP)，MEP主要反映脊髓前索和外側索的錐體束的傳導功能，治療師微移線圈的刺激部位直至引出最大波幅的MEP，以此作為該患者的rTMS的最佳刺激點；連續刺激10個脈沖，若其中有5次MEP波幅≥50uV，即以此磁通量為靜息運動誘發電位閾值。第二步，本次研究中選擇每位患者M1區的最佳刺激靶點放置線圈，刺激頻率為10 Hz。刺激強度為靜息運動閾值(RMT)的80%，連續刺激1S(該序列下發出10個脈沖)，間歇9s，每分鐘輸出60個序列，共計25min，1500個脈沖，每天治療2次，每周治療5d，連續治療6個月。其中對照組患者的輔以rTMS的安慰治療：方法基本同上，其中僅改變刺激強度，設為5%～10%靜息運動閾值。少數患者初期rTMS刺激中可能出現頭皮不適感、頭暈，極少發生面肌痙攣等，治療前對患者予以溝通解釋。

1.3 評定標準 ①神經電生理測定：記錄患者在rTMS測試中RMT和MEP波幅[5]，測試方法同“治療方法中的第一步”，依然采用武漢依瑞德公司生產磁刺激儀(型號CCY-I)。RMT主要反映神經元細胞膜的興奮性；MEP主要評價皮質脊髓束的傳導性，在結構存在異常時其波幅降低。②神經性疼痛評定：使用簡化McGill疼痛問卷(Short form McGillPain Questionnaire，SF-MPQ)[8]，第一部分疼痛評級指數(pain rating index-sensory，PRI)包含11個感覺類(PRI-sensory，PRI-S)、4個情感類(PRI-affective，PRI-A)和評級指數總分(PRI-total，PRI-T)；第二部分為視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)；第三部分為現實疼痛指數(present pain index，PPI),通過患者對自身神經性疼痛的主觀全面評價。③功能獨立性評價：采用脊髓功能獨立性評估量表Ⅲ (Spinal Cord Independence Measure, SCIM-Ⅲ)[8-9]，包含自理能力(0～20分)、呼吸和括約肌檢查(0～40分)和活動(0～40分)這3個領域，共計17項評估條目，滿分100，得分越高代表患者功能獨立性越高。

2 結果

治療6個月后，觀察組MEP波幅較治療前及對照組明顯提高(P<0.05)，RMT較治療前及對照組明顯下降(P<0.05)；對照組MEP波幅和RMT治療前后比較差異無統計學意義。見表2。

與組內治療前及治療后對照組比較，aP<0.05

治療后，觀察組患者SF-MPQ各項評分均較治療前明顯下降(均P<0.05)，其中PRI-S、PRI-T及VAS評分更低于對照組 (P<0.05)，PRI-A和PPI評分與對照組比較差異無統計學意義；對照組治療前后SF-MPQ各項評分比較差異無統計學意義。見表3。

治療后，觀察組患者SCIM-Ⅲ評分明顯高于治療前及對照組(P<0.05)，對照組治療前后比較差異無統計學意義。見表4。

與組內治療前及治療后對照組比較，aP<0.05

3 討論

C4～T12節段不完全性脊髓損傷患者主要面臨四肢和軀干的運動功能障礙和感覺功能異常，以及因脊髓損傷后可能出現的不同程度的脊髓損傷后神經性疼痛[9]?；颊邆笠滓蛲蝗坏膭搨?、嚴峻的功能障礙，出現明顯的焦慮和抑郁表現，同時伴隨著明顯的生活質量低下[10]。

目前經顱磁刺激作為一種非侵入性的大腦皮質神經調控技術，在腦部損傷后的治療顯現出明顯的臨床療效，如腦卒中后認知障礙、失語癥、運動功能障礙，小兒腦性癱瘓，以及部分精神類疾患具有良好的臨床療效[11]。據最新的研究報道rTMS對脊髓損傷后患者的神經性疼痛緩解和降低肌肉痙攣具有良好的臨床作用[12-13]。琚芬等[5]觀察rTMS對脊髓損傷后神經性疼痛及大腦皮質興奮性的研究中認為，由于重復的變化磁場刺激提高了大腦運動皮質活動的興奮性，加強了皮質對丘腦疼痛整合作用從而減少了異常的神經放電，使神經性疼痛獲得緩解。本次研究中觀察組患者接受6個月的rTMS后患者的MEP和RMT明顯優于治療后的對照組。

研究中我們對患者的疼痛進行了簡化McGill疼痛問卷評估，治療6個月后，觀察組患者在疼痛癥狀較對照組改善明顯，說明rTMS對脊髓損傷患者的中樞性疼痛具有良好的緩解作用。Cioni等[14]使用腦功能磁共振成像發現rTMS可以抑制疼痛信息在脊髓丘腦通路的傳遞。Ghosh等[15]認為rTMS可能調整腦皮質內抑制性神經遞質和興奮性谷氨酸能神經遞質的平衡，從而達到緩解疼痛的作用。已有的研究報道認為10Hz的rTMS作用在大腦M1區，可對脊髓損傷后患者的神經病理性疼痛改善的具有顯著療效，而0.5Hz的rMTS和假刺激均無鎮痛效果，并且5Hz的rTMS分別于M1區、中央后回、運動前區、輔助運動區4個刺激靶點釋放500個脈沖時，結果顯示M1區刺激組的患者獲得了短時間內的疼痛明顯緩解，其余3個刺激靶點組無鎮痛效果[16]。同時結果顯示治療后2組在疼痛情感和現實疼痛指數并無明顯差異，研究亦發現兩組患者PRI-A的軟弱無力、厭煩、害怕，以及懲罰感這4個疼痛感覺方面的變化可能主要與患者心境有較大關聯，與患者是否采用rTMS并無明顯關系。PPI將患者目前的疼痛分為6個級別，其統計學靈敏度較低，可能由于治療后觀察組疼痛程度變化不大，尚不能顯現出統計學上的差異。SCIM-Ⅲ主要包括自理能力、呼吸/括約肌檢查和活動能力，王楊等[9]研究認為SCIM-Ⅲ與改良Barthel index具有高度的相關性，能夠較好地反應患者的日常生活活動水平。治療6個月后，觀察組患者SCIM-Ⅲ組間比較優于對照組，說明rTMS治療可促進脊髓損傷患者的功能獨立性的改善, SCIM-Ⅲ且較改良Barthel index增加了7項運動類評估項目：呼吸活動、床上活動/預防壓瘡活動、輪椅-衛生間轉移、中等距離移動、室外移動、輪椅-汽車轉移、輪椅-地面轉移，以上評估項亦是脊髓損傷患者康復期的重點康復內容。我們認為脊髓損傷患者的功能獨立性的改善主要來源于患者基礎性日常生活活動水平的提高，其可能與rTMS對脊髓患者的運動功能恢復或神經軸突傳導改善關系密切。Alexeeva等[17]研究認為rMTS通過改善脊髓損傷患者的運動功能，并間接提高患者的生活質量。并且Esser[18]研究認為rTMS高頻刺激誘導產生長時程增強(long-term potentiation, LTP)，LTP 是中樞神經突觸經過突觸前神經纖維的產生的信息傳遞變化，也是人體記憶和學習功能的重要細胞分子機制之一。

表3 2組治療前后SF-MPQ各項評分比較 分，

與組內治療前比較，aP<0.05；與治療后對照組比較，bP<0.05

綜上所述，rTMS 聯合康復訓練是不完全性脊髓損傷患者盡早恢復運動功能的有效康復手段之一，效果優于單純康復訓練。rTMS對不完全性脊髓損傷后患者的神經性疼痛緩解和生活質量改善具有積極的治療作用。因脊髓損害分級為A或B級患者脊髓傳導束受損嚴重，在測定靜息運動閾值和表面肌電儀記錄運動誘發電位目前尚存在技術性難度，本次研究未對該類SCI患者進行研究。本次研究設計采用MEP波幅作為指標之一，但其在個體之間或自體重復測試中變異較大，故今后研究建議使用MEP皮層起始潛伏期、N1峰潛伏期、中樞運動傳導時間和波寬等指標代替[19]。